复发难治（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗一直是临床实践中的难点。
在由高博诊断中心主办的“江西省淋巴瘤疑难病例分享讨论会”上，医院李午平教授为我们分享了一例奥妥珠单抗联合治疗R/RDLBCL病例的诊治经过，希望为同道的临床工作带来启示。
●首次复发后再次诱导治疗失败，疾病愈加难治
患者为4岁女性，年1月首次确诊DLBCL（ⅢB期，IPI评分为2分），6个周期化疗后达完全缓解（CR），但患者拒绝行造血干细胞移植。年10月出现多部位复发、伴结外侵犯，广泛累及双侧颌下、右侧腋窝、双肺、腹腔、腹膜后、右侧盆壁旁，诊断为DLBCL（复发，Ⅳ期，IPI评分为2分）。
鉴于患者短期内复发，预测预后差，建议行二代基因测序（NGS），但患者拒绝。予R-DICE化疗5个周期，出现疾病进展（PD）、肝脏受侵；更换方案为R-GDP联合BTK抑制剂泽布替尼，1个周期后，肺部病灶进展，并开始出现三系血细胞持续低下。年10月转入，寻求进一步治疗。
●持续骨髓抑制：继发性再生障碍性贫血？
患者入院后血常规示三系血细胞水平明显低下，白细胞（WBC）仅0.70×/L，红细胞1.50×/L，血红蛋白（Hb）48g/L，血小板（PLT）5×/L；铁蛋白升高（ng/mL），可溶性CD25（sIL-2R）正常，不符合噬血细胞综合征诊断。
同时，骨髓细胞学示骨髓增生减低，未见巨核细胞，未见肿瘤侵犯。影像学较年9月时进展，多发肿大淋巴结较前增大，伴阻塞性肺炎、胸腔积液。
随后积极予升WBC、升血小板、输血、抗感染等纠正骨髓抑制治疗，但是患者WBC、PLT、Hb水平仍然低下。
多次活检病理、流式细胞（FCM）检测，仍未查明持续骨髓抑制原因，考虑继发性或原发性再生障碍性贫血。纠正骨髓抑制治疗期间，颈部淋巴结明显增大（约4cm×5cm），胸闷、气促、刺激性咳嗽较前加重，考虑上腔静脉综合征。
至此，此例R/RDLBCL患者肿瘤持续进展，且三系血细胞水平低下、无法耐受化疗，放疗科医生评估不适合放疗，PD-1抑制剂在非特指型DLBCL治疗中的作用有限，PLT极其低下、BTK抑制剂无法使用，方案选择有限，下一步诊治该何去何从？
●新型抗CD20单抗联合靶向治疗提供R/RDLBCL新思路
为了复核诊断准确性并进一步寻找难治复发原因遂送检NGS，并请外院病理会诊，免疫组化示BCL-2高表达（80%）；NGS显示TP5、CREBBP突变，提示预后差，但目前针对TP5突变的治疗手段有限，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）可能有助于改善生存。因此我们期望通过有效的系统治疗为allo-HSCT创造机会。
在用于早期复发R/RDLBCL患者治疗的Ⅱ期研究中，新型抗CD20单抗奥妥珠单抗联合BCL-2抑制剂维奈托克，显示了一定的有效性和较好安全性。在与家属沟通后，我们对此例患者尝试了奥妥珠单抗联合维奈托克方案治疗，同时积极升血小板、输血、止血、抗感染支持治疗。
患者症状有所好转，2周后复查影像学，肿大淋巴结较前缩小、胸腔积液减少，但三系血细胞仍然低下。后患者因经济条件有限，自动出院，医院治疗，不久后去世。
●全面考虑骨髓抑制原因；CAR-T时机可前移
赖若梅教授（医院血液科）：本病例自首次复发后就未再达到过CR，且持续进展，典型难治。患者持续骨髓抑制，可能由多线化疗导致，也可能存在病毒感染所致，前期或可予相关筛查，进行明确或排除。
沈佳坤教授（医院血液科）：合并再生障碍性贫血在血液系统肿瘤、实体瘤患者中均不鲜见，化疗、原发肿瘤进展、骨髓转移、骨髓纤维化、合并感染都是可能的原因，可以尝试通过多点穿刺、骨髓活检等方式寻找病因，但临床实践中也常常难有定论。
李振江教授（医院）：
（1）根据既往实践经验，R-DICE方案导致的骨髓抑制持续时间较长。
（2）骨髓活检有助于明确是否合并骨髓侵犯，导致骨髓抑制；FCM可帮助早期诊断病理形态学尚不典型的骨髓侵犯。
（）对于难治性DLBCL，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗在复发后的治疗过程中，尽早介入可能获益更大；否则结外侵犯越广泛，肿瘤负荷越大，疗效越差。
●警惕肿瘤所致高细胞因子释放综合征；善用微移植；前移T细胞采集时机
李菲教授（医院）：
（1）淋巴瘤患者治疗过程中出现三系血细胞持续减低、导致治疗无法延续的情况常见，可能原因包括疾病进展导致骨髓侵犯（本例患者骨髓细胞学未见肿瘤侵犯）、骨髓衰竭（尤其是年龄较大、使用过高强度或多线化疗者）等。明确为骨髓衰竭患者，如果肿瘤控制效果尚可，可予促造血治疗；但如果肿瘤持续进展，患者多已为终末期阶段，无法逆转。
此外，如果患者未达噬血细胞综合征诊断标准，还需高度警惕肿瘤进展所致的高细胞因子释放综合征[如γ干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）、白介素6（IL-6）、IL-10等细胞因子]继发骨髓衰竭，治疗策略上需同时控制高细胞因子释放和促进造血，抗肿瘤治疗可暂予对骨髓影响较小的过渡性治疗，部分患者骨髓功能能够逐渐恢复。
（2）微移植有助于改善此类患者的三系血细胞低下、恢复造血功能，尤其是老年、存在TP5突变、需要大剂量化疗的患者。（）对于存在TP5突变的DLBCL高危患者，如果后续有CAR-T治疗计划，应早期采集和储存T细胞，确保T细胞活性与功能，即T细胞采集时机前移。
*本文根据“江西省淋巴瘤疑难病例分享讨论会”学术交流内容综合整理
专家介绍
李午平
医院
·医院淋巴血液肿瘤科二病区主任
·中华中医药学会血液病分会委员
·江西省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青委会主任委员
·江西省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
·江西省研究型医学学会血液病分会副主任委员
·江西省整合医学学会血液分会副主任委员
·江西省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
·江西省血液学会委员
·江西省“百人远航”计划人才
编辑
赵薇
审核
李午平
