脑实质内流体动力学的特性一直是神经科学领域的热点话题。这种动力学不仅与大脑中的蛋白质积累和聚集疾病，如阿尔茨海默病(AD)，密切相关，还揭示了脑膜淋巴管在脑脊液(CSF)和间质液(ISF)之间的复杂循环与交换中所扮演的重要角色。近年来，人们逐渐认识到，在衰老的哺乳动物中，脑膜淋巴管功能的衰退会导致有毒的β淀粉样蛋白在脑实质中迅速积累，进而加剧AD的病理进程。这一发现进一步凸显了脑膜淋巴管在调节脑脊液/ISF循环中的关键作用。此外，最近的研究还表明，某些细胞因子（通常被视为免疫分子）实际上在神经调节中发挥着重要作用。因此，我们有理由推测，脑膜淋巴管的活性可能影响脑脊液携带的免疫神经调节剂进入脑实质的能力，从而改变这些调节剂对脑功能的影响。基于这些新的见解，我们提出脑膜淋巴系统应被视为神经生理学领域的新兴参与者。接下来，我们将深入探讨脑脊液在中枢神经系统内的复杂再循环过程。最近，脑膜淋巴系统的发现揭示了中枢神经系统内流体、分子和细胞交换的新视角，这进一步强调了中枢神经系统引流淋巴对维持神经系统稳态的重要性。在概述了脑膜淋巴系统的发展历程和功能特性后，我们将深入探讨其在脑脊液引流中的作用，以及作为血管旁大分子交换机制调节器的潜力（通过淋巴途径）。此外，我们还将深入讨论脑膜淋巴系统与衰老相关的脑功能衰退、阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白清除以及脑细胞因子信号传导之间的紧密联系。在长达两个多世纪的漫长探索中，脑膜淋巴管的发现之旅可谓曲折离奇。从8世纪末意大利医生PaoloMascagni的初步提及，到20世纪末李纪成等人利用扫描电子显微镜技术的突破性发现，这一过程充满了争议与质疑。然而，正是这些不懈的努力，最终揭示了脑膜淋巴管详细的结构和功能特征，为神经科学领域带来了革命性的变革。这一发现不仅证实了Mascagni的初步观察，更挑战了中枢神经系统“免疫特权”器官的传统观念，揭示了其与免疫系统之间更为复杂的相互作用。在希腊神话中，奥德修斯在特洛伊战争后回家途中，因激怒海神波赛顿而遭遇海难，全军覆没。他凭借智慧与勇气逃脱了险境，但波赛顿的愤怒仍未平息，导致他在大海中迷失方向，历经十年漂泊，遭遇无数奇遇。与此同时，他的妻子在家中苦等，面对求婚者的骚扰却无能为力。最终，在诸神的庇佑下，奥德修斯终于回到故乡，与妻子团聚，并联手儿子和忠仆杀死了求婚者。这段漫长的旅程，在英语中被称为“Odyssey”，意为“奥德修斯的历险记”。存在于中枢神经系统脑膜中的脑膜淋巴管，同样表达着淋巴内皮细胞（LECs）的经典标志物，如血管内皮生长因子受体3（VEGFR3）、prospero同源盒蛋白（Prox）、podoplanin等。这些淋巴管能够高效地将分子和免疫细胞从蛛网膜下腔引流至颈部淋巴结。值得一提的是，自小鼠研究中揭示这一特性以来，众多文献已证实脑膜淋巴管在进化过程中具有保守性，并广泛存在于鱼类、大鼠、非人类灵长类动物以及人类体内。
在胚胎发育阶段，外周淋巴管通过特定的机制，如Prox和VEGFR3的依赖性途径，由静脉内皮细胞分化而来。而脑膜淋巴管（特别是在啮齿类动物中）则在出生后逐渐成熟，对血管内皮生长因子C（VEGF-C）产生反应，但对VEGF-D则无反应。值得注意的是，阻断外周淋巴管中VEGF-C与其受体之一（特别是VEGFR3）的相互作用，会直接损害脑膜淋巴管的发育。
在淋巴系统的运作中，细胞和分子首先被引导至小口径的初始淋巴管毛细血管（即初始淋巴管），随后进入预收集器和更大的收集器淋巴管。这些淋巴管上配备的阀结构，能有效防止淋巴成分的回流。由于单层LECs之间存在的不连续纽扣状连接，使得初始淋巴管能够渗透并捕获细胞和碎片/分子。这种独特的结构，使得脑膜淋巴管在功能和结构上都与外周淋巴管有所不同。
脑膜淋巴管的结构特点
脑膜淋巴主要由一个分枝稀疏的薄壁初始淋巴管网络构成，这些血管沿着特定的解剖路径，如盂后静脉、乙状窦以及翼腭动脉的脑膜部分，聚集并离开颅骨。在成年小鼠的实验中，当向充满大池的脑脊液中注入扩散溶质（如Evans蓝）时，这些溶质首先被引流至颈深淋巴结（dCLNs），随后再进入颈浅淋巴结（sCLNs）。同时，注入小鼠脑实质的分子示踪剂仅在引流的dCLNs中可检测到，而在sCLNs中未发现，这进一步证实了小鼠的间质液（ISF）和CSF分子首先被排入dCLNs，之后才进入sCLNs。
然而，值得注意的是，注射到鼻黏膜的Evans蓝在30分钟后并未在dCLNs中检测到，这提示我们鼻淋巴的引流速度可能较慢，或者存在其他引流途径。尽管我们对脑膜淋巴系统的某些方面已有了解，但关于其形成和维持过程中涉及的细胞参与者，以及连接中枢神经系统排水初始淋巴和中枢神经网络的淋巴网络等方面，仍然知之甚少。未来，我们需要进一步探索啮齿动物、非人类灵长类动物和人类脑膜淋巴网络的复杂性。考虑到大脑结构的复杂性、皮质神经元的高密度，以及生物体所表现出的多方面认知行为，评估这些因素对淋巴网络复杂性的影响将是一项极具挑战性的任务。填充脑室和蛛网膜下腔的脑脊液，其关键成分主要由脉络膜丛产生。这一高度血管化的上皮组织，不仅负责调节脑脊液的组成，还构成了血-脑脊液屏障，这一屏障对于中枢神经系统而言至关重要。脉络膜丛上皮细胞分泌诸如转甲状腺素等关键脑脊液蛋白，并通过表达不同的离子和水转运蛋白，如水通道蛋白-，来精细调控脑脊液的离子和渗透压特性。尽管脑屏障对大分子物质存在尺寸限制，使得脑脊液和间质液（ISF）的蛋白质含量低于血浆，但血源性离子和分子（例如激素）仍能通过脉络膜丛上皮细胞和血脑屏障内皮细胞中的特定转运机制进入CSF和ISF。此外，脑实质细胞也参与脑脊液成分的调节，它们分泌的分子可通过类淋巴途径从ISF转运至脑脊液库。
在年轻成年大鼠中，脑脊液的总容量每天大约更新次，而在健康人类中，这一频率约为4次。脑室内的脑脊液流动呈现脉动性，受呼吸和心脏活动的影响，而室性脑脊液流动的方向则受到室管膜细胞纤毛跳动的影响。
关于脑脊液稳态的传统观点认为，脑脊液的分子内容物主要通过三种途径清除：一是通过蛛网膜颗粒进入脑膜窦，二是通过鼻黏膜淋巴管进入颈淋巴结（cln），三是通过脉络膜丛上皮顶端的转运蛋白和受体。然而，随着对脑膜淋巴管了解的深入，尤其是发现脑脊液可以进入这些淋巴管，并在健康条件下持续将其分子和细胞内容物排入颈淋巴结，这一传统观点正受到挑战。
最近的研究，借助体内成像技术，揭示脑脊液中存在的分子示踪剂主要经由脑膜淋巴管排出，这进一步强调了淋巴通道在清除大脑分子、排出CSF方面的重要性。为了更深入地探索脑脊液稳态的奥秘，研究者们计划利用大型哺乳动物，如狗或羊，进行进一步的实验。这些动物的脑膜蛛网膜颗粒可被清晰检测，为研究提供了理想的模型。通过对比脑膜淋巴管与蛛网膜颗粒-静脉窦途径在清除CSF中的差异，有望揭示更多关于脑脊液稳态的秘密。
脑脊液的组成和更新机制在中枢神经系统生理学中占据核心地位。它们不仅维持着颅内压的平衡，还有效清除脑细胞活动产生的废弃代谢物，如β淀粉样蛋白和神经炎症产物。此外，脑脊液成分的变化还会对神经细胞的发育和功能产生影响，例如调节神经元祖细胞的增殖和成人大脑中的神经发生。
然而，随着年龄的增长，脑脊液的生成和清除效率逐渐下降，这被认为是脑积水和缺血等神经病理模型的加重因素。同时，衰老和与衰老相关的神经退行性疾病也会导致脑功能衰退。
脑膜的细胞结构、脑血管系统以及血管旁再循环途径等复杂网络共同构成了脑脊液稳态的物理基础。这些网络不仅影响着脑脊液的生成和清除，还与神经细胞的发育和功能密切相关。因此，深入研究这些网络的工作机制对于理解脑脊液稳态具有重要意义。人们普遍认为，脑脊液稳态的任何变化，无论是急性还是慢性，都与脑功能的改变紧密相关。接下来，我们将深入探讨血管旁淋巴通路的重要性，以及脑膜淋巴引流在脑脊液/间质流体（ISF）再循环和维持中枢神经系统液体成分方面的关键作用。此外，我们还将讨论与年龄相关的脑膜淋巴功能障碍如何影响行为缺陷的表现，以及神经退行性疾病的发展，特别是阿尔茨海默病。
淋巴通路与神经生理学
中枢神经系统实质虽然为神经细胞提供了必要的氧气和营养，但并不具备淋巴管这一结构，这是与外周器官的主要区别。然而，在中枢神经系统中，细胞代谢产生的碎片和废物主要通过血管旁系统进行排泄，这一系统在CSF和间质流体（ISF）之间建立了交换的途径。
经典研究显示，注入脑实质的分子示踪剂会在间质内循环，并通过血管旁间隙排出。同时，另一项研究也揭示，注入蛛网膜下腔的脑脊液分子可以沿着血管旁途径在短时间内进入大脑，这为脑脊液和ISF之间的持续交换提供了有力证据。近年来，通过使用先进的荧光分子示踪剂和体内双光子激光扫描显微镜技术，人们对这条通信途径有了更深入的了解。为了深入探究脑脊液与间质流体（ISF）之间的交换机制，我们首要
