石学敏丹芪偏瘫胶囊 http://pf.39.net/bdfyy/zjft/150517/4624711.html肿瘤进展被认为是肿瘤及其基质中不同细胞类型之间不断发展相互干扰的结果。肿瘤细胞赋予的局部淋巴管（LVs）重塑与许多实体瘤（包括宫颈鳞状细胞癌）的恶性进展增强和预后不良有关。除了为转移扩散提供物理途径外，肿瘤相关的LVs还被认为参与了适应性免疫应答的调节。这些发现将研究重点集中在肿瘤相关的淋巴管内皮细胞（LECs）上，这是多种类型的基质细胞之一，有助于建立免疫抑制性肿瘤微环境（TME），从而促进抗肿瘤免疫逃逸。因此，更好地了解肿瘤相关LECs的免疫抑制机制将有助于合理制定治疗策略。
miRNAs的最新发现及其在细胞外的存在突显了这些调节分子在介导癌症-基质相互干扰中的潜在作用。在细胞外空间中，miRNA要么与蛋白质或脂质结合，要么作为外泌体的主要RNA成分。外泌体是30-nm的小膜囊泡，可通过不同类型的细胞（包括癌细胞）递送到细胞外环境中。这些外泌体反映了癌细胞中失调miRNAs的表达模式。因此，癌症分泌的外泌体可以将miRNAs传递至宿主受体细胞，从而在全基因组范围内调控基因表达。据报道，miR--5p在胃癌中作为肿瘤抑制因子，其表达被下调；而在皮肤鳞状细胞癌、结直肠癌和肾细胞癌中作为强癌基因，其表达被上调。然而，目前尚无关于癌症衍生的外泌体miR--5p的报道，它可能会影响癌症的免疫系统并在TME中创建免疫检查点。
吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）是一种细胞间酶，可通过IDO/犬尿氨酸途径将必需氨基酸色氨酸转化为犬尿氨酸。通过测定犬尿氨酸与色氨酸（K：T）的比率来监测IDO活性。IDO活性升高与食道癌和子宫内膜癌中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量的减少以及多种类型癌症较差的临床预后有关。这些临床观察支持了IDO有助于免疫检查点的发展，并通过减弱效应T细胞反应促进肿瘤进展的模式。尽管IDO可能由TME中的肿瘤、间质和免疫细胞表达，但对于IDO在肿瘤相关LVs中的分子机制和功能知之甚少。
近日，广州医院王薇课题组联合南方医科大学基础医学院吴砂课题组在CellDeathDifferentiation（IF10.）期刊上发表了题为Exosome-derivedmiR--5premodelslymphaticvesselsandinducesIDOtopromoteimmuneprivilegeinthetumourmicroenvironment的研究论文，探索了癌症分泌的外泌体miR--5p是否通过诱导IDO表达来调节CSCC的肿瘤免疫状态，并评估了miR--5p介导的肿瘤进展的分子机制，以揭示该miRNA在CSCC诊断和治疗中的潜在临床应用。
研究人员发现，在晚期宫颈鳞状细胞癌（CSCC）中，高水平的miR--5p与肿瘤相关淋巴管中的吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）的表达正相关。miR--5p通过CSCC分泌的外泌体转移到LECs中，从而通过上调淋巴管IDO表达来耗尽CD8+T细胞，而IDO抑制剂可消除这一作用。
机制上，miR--5p直接下调淋巴管ARID2（富含AT的相互作用结构域2）的表达，抑制DNA甲基转移酶1（DNMT1）募集到干扰素（IFN）-γ启动子，并通过抑制启动子甲基化增强IFN-γ转录，从而导致IDO活性升高。此外，血清外泌体miR--5p水平升高和随之产生的IDO活性与CSCC进展呈正相关。
总之，CSCC细胞分泌的外泌体将miR--5p传递到LECs中，并通过ARID2-DNMT1-IFN-γ信号通路诱导IDO表达，从而抑制和耗尽CD8+T细胞。本研究表明，LECs作为TME免疫检查点的一个不可或缺的组成部分，可能成为CSCC诊断和治疗的潜在新靶点。
本研究实验使用到的miR--5p和U6primersets、miR--5pmimics及其NC均由锐博生物提供！
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