为促进研究所内外师生间的学术交流，提高研究生学术水平，从近期开始，BEBC将持续开展“EarlyMorningJournalClub”系列活动。EarlyMorningJournalClub将于周一至周五早上8:00-8:30进行，主要由研究生分享相关领域近期国内外研究进展，欢迎各位老师和同学参加、交流！第五期的EarlyMorningJournalClub由博士生高欢分享了关于肿瘤微环境中的物理学特征的最新综述。多年来，癌症的研究一直局限在生物学领域。不管是年肿瘤的六大“经典特征”公布于世，其中包括维持机体细胞的增值信号，生长抑制的规避，逃避机体的生长抑制信号，抵抗细胞程序性死亡，促使细胞进入无限复制，诱导肿瘤血管生成，激活肿瘤细胞侵袭周围组织和远处转移。因此，一个具有癌变潜能的细胞具有那些特征才配得上称为“癌细胞”，以上六大特征完全可以回答这个问题，但其并不适用于所有类型的肿瘤。而且，除了癌细胞以外，肿瘤还表现出另一种复杂的维度，因为它们可以控制一群被招募的，表面看上去正常的细胞，通过建立一个“肿瘤微环境”来有利于这些标志特征的获得。于是11年后，肿瘤的“经典”特征又引入了两个新成员，代谢通路异常以及免疫逃逸。最新的两个特征从侧面强调了免疫系统在恶性肿瘤发展中的重要性。年到现在，关于肿瘤的研究又向前飞速推进了10年，肿瘤微环境及肿瘤代谢已然为近年来肿瘤研究的热点，但与生物学特性共同促进肿瘤发生发展的另一个重要推动者，也就是随着肿瘤增大带来的肿瘤本身以及周围组织的物理改变一直被忽视。而物理微环境的异常与肿瘤生物学特点以及其对治疗的反应密切相关。年10月30日，来自哈佛大学医院的RakeshK.Jain教授在Science杂志上发表《PhysicalTraitsofCancer》提出肿瘤进展和治疗抵抗相关的4大物理特征：1）固体应力升高；2）组织间隙压力升高；3）组织刚度增加；4）物理微结构改变。当肿瘤细胞由最初一个不起眼的细胞逐渐变成可由我们发现的实体瘤时，硬化可能是临床医生和患者可以感觉到的肿瘤的唯一物理特征。事实上，肿瘤在增大和变硬的过程中，由肿瘤成分产生的力的持续产生使周围的正常组织移位，使肿瘤侵入周围组织并进一步增大。因此，肿瘤生长涉及肿瘤内部以及肿瘤与宿主组织之间的机械力的产生。这些机械力加上异常的肿瘤血管会引起异常的固体和液体应力（即每单位面积的力）的改变，进而导致微环境中微结构的改变。因此作者将肿瘤的物理特征归纳为4类：1.固体应力Solidstress增加固体应力是细胞外基质（ECM）和细胞的固体及弹性元素包含并传递的机械力（压缩，拉伸和剪切），推动周围组织，使周围组织变形。仅保留在肿瘤中的固体应力（在切除并去除外部载荷后仍保留在组织中）被称为生长诱导或残余应力。另一部分为外部获得的力，即肿瘤组织挤压周围组织时的力，周围组织同时给予肿瘤组织一个反作用力。固体应力的单位是Pa，肿瘤固体应力大小从胶质瘤中的Pa到胰腺导管癌中的10kPa不等，什么样的肿瘤存在固体应力，它又是如何产生的呢？1）细胞浸润，细胞增殖和基质沉积引起的组织体积增加2）正常组织的移位3）细胞外基质组织溶胀4）肌动蛋白介导的细胞收缩2.组织液压力Interstitialfluidpressure(IFP)升高在大多数正常器官中，血液通过动脉灌注，经过物质交换后从静脉会流入右心，其余多余的组织液由淋巴管排出，以维持体液平衡，所以大多数正常器官间隙组织液压接近于0。肿瘤产生的高渗透性血管和固体应力对血管和淋巴管的压迫都会打破这种平衡。血管渗漏加上引流系统受损，导致IFP增加。组织液压力可从脑瘤的1kPa到肾细胞癌的5kPa不等。IFP在肿瘤内部较高，在肿瘤边缘急剧下降。因此肿瘤内部与肿瘤边缘之间存在明显的组织液压力梯度，也导致抗肿瘤药物递送困难。值得注意的是，IFP和固体应力是独立的机械力，具有不同的起源和结果。液体压力的升高驱动间隙液流向肿瘤边缘，使得血管外细胞受到剪切应力的影响，因为剪切应力的作用，可使得部分肿瘤细胞脱离原有肿瘤组织中心，穿透血管内皮，进入血管，从而发生远处转移。3.组织硬度Stiffness增加硬度，也称为刚度或弹性模量，是材料对以非常慢的速率施加的力而产生的阻力，也就是其抵抗形变的能力。硬度改变是由于ECM成分（胶原，纤连蛋白等）沉积以及排列方式改变所引起的，肿瘤的刚度范围由脑瘤的1kPa到导管癌70kPa不等。在乳腺癌，胰腺癌，肝癌和前列腺癌等多种类型的肿瘤中，转移灶比原发灶的硬度高。4.组织微结构改变器官由细胞和细胞外基质以特定的微结构排列共同构成，并维持组织的稳定性、效率及功能。而肿瘤生长过程中由于生长导致其与相邻正常组织结构被破坏，稳态被打破。主要表现为细胞形态改变及其ECM结构的改变。另外，由于细胞核为重要的力学感受器，也可表现出相应的结构改变。以上4种物理特征的改变在肿瘤的发生发展中与生物学特点密切相关，又有哪些重要的分子通路发挥作用呢？1.TGF-β通路：物理特征的改变可作为配体与TGF-β受体结合，引起下游分子的改变，从而调控肿瘤的增殖，迁移，免疫逃逸以及药物抵抗；2.整合素家族；intergrin家族作为膜表面感受器，感受微环境中的物理信号的改变；3.Hippo通路：由ECM传递通过膜表面受体传递至细胞骨架最终传递到细胞核内，YAP/TAZ为重要的核内力学感受器。目前针对肿瘤的物理特征的抗肿瘤治疗的临床试验已经逐渐开展，特别是与化疗、靶向治疗联合的抗肿瘤治疗已经初见成效。此次，《PhysicalTraitsofCancer》的发表为为我们进一步深入理解肿瘤的特征提供了重要的指导，也提醒我们抗肿瘤治疗已经从过去单一的治疗过渡为联合治疗的时代，未来的抗肿瘤治疗不仅是各种抗肿瘤疗法的联合，也是临床医学、分子生物学、生物物理学等多学科的联合。
参考文献：
Nia,H.T.,L.L.Munn,andR.K.Jain,Physicaltraitsofcancer.Science,.().
Hanahan,D.andR.A.Weinberg,Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell,.(5):p.-74.
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