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年已过，骨髓增生性疾病与淋巴瘤的诊治领域取得了哪些进展呢？
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骨髓增生异常综合征（MDS）克隆演变及治疗进展
1MDS克隆演变
MDS中常出现的基因突变是表观调节相关的基因突变，如TET2、ASXL1、IDH1/2、EZH2和DNMT3A。剪切子相关突变如SF3B1、SRSF2、U2AF1和ZRSR2不是MDS特异性的突变，但在MDS中出现的频率高于其他髓系肿瘤。
SF3B1突变与环状铁粒幼细胞升高密切相关。MDS中多种突变的存在，可相互排斥，也可有叠加作用，促进恶性克隆的扩增及恶性转化。当固有的克隆获得额外的亚克隆后可向AML进展。在MDS发病过程中，RNA剪切和DNA甲基化相关的突变出现较早，染色质调节和信号转导突变出现较晚。治疗可以影响克隆演化，如来那度胺可抑制5q-克隆，但当出现TP53突变时，这种作用便消失。在来那度胺治疗过程中可出现TP53突变，这就使得存在多种亚克隆的病例出现更多治疗上的困难，容易出现此起彼伏的克隆演变。更加深入的基因突变分析可了解MDS中亚克隆的组成和克隆演变的模式。可在诊断时更精确地判断预后，并预测特定治疗方式的治疗反应，及时监测到疾病进展和无效治疗。
2MDS造血干细胞移植的指征
MDS诊断后早期移植预后较好，但目前并不清楚对早期阶段的MDS进行移植是否可以获得最长的生存预期。因为早期MDS诊断后可以有较长时间的稳定期。国际骨髓移植登记组（IBMTR）的结论是国际预后评分系统（IPSS）低危和中危-1患者在疾病进展为AML前进行移植生存预期较好；而高危MDS诊断后马上移植预后最好。而利用IPSS-R预后分类系统，当低危和极低危患者向中危进展时就进行移植，可最大限度延长生存。相对于IPSS分类系统，IPSS-R可使30%患者获益于早期移植，可增加2年的生存预期。
高危患者移植前是否需要减轻肿瘤负荷的治疗是一直争议的问题。移植前联合化疗，可造成骨髓抑制和器官损伤，目前无生存获益的证据。去甲基化治疗可诱导血液学和细胞遗传学的双重反应，但不能根除MDS克隆，移植前去甲基化治疗和化疗后移植的效果相似。也有报道显示CR期移植优于疾病活动期移植。治疗决策还应个体化。基因突变影响MDS的生存和进展。SF3B1突变预后好；SRSF2、RUNX1、U2AF1、ASXL1、TP53转白风险高。存在ASXL1、RUNX1、TP53突变移植效果差，生存期短。RAS突变和JAK2突变移植预后差，是40岁以上患者独立于TP53突变的预后指标。
慢性骨髓增殖性肿瘤（CMPNS）研究进展
1经典CMPNS的治疗进展
经典CMPNS主要包括原发骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET）。JAK1/2抑制剂-卢索替尼治疗PMF和PV/ET后的MF，具有较好的缩脾和减轻体质性症状的效果，但有骨髓抑制的不良反应，可加重贫血,且血小板计数低于50×/L时不宜应用。
第一代JAK抑制剂具有较明显的局限性：①同时抑制了正常细胞的JAK激活，导致骨髓抑制；②不能清除JAK2突变克隆；③可获得耐药。新型JAK1/2抑制剂momelotinib的Ⅱ期临床结果显示可缩脾并改善贫血，目前正在进行临床试验。JAK2/FLT3抑制剂-pacritinib可用于血小板减低的PMF，有缩脾效果且不加重血小板减少。CHZ是Ⅱ型JAK抑制剂，对Ⅰ型耐药者有效，并特异性针对JAK2突变，更具克隆选择性。
高危PV患者每年发生栓塞的概率为2.93%；发生骨髓纤维化的概率为26%；20年进展为AML的概率为10%。聚乙二醇化的干扰素α2B耐受性优于羟基脲；血液学的不良反应少于羟基脲。但尚需进一步临床观察确定。
CALR突变的C端是免疫治疗的靶点，含有36个氨基酸的肿瘤特异性肽段，可诱发T细胞免疫反应。靶向特异性药物的研究正在进行中。
2基因学阴性的CMPNs研究进展
CMPNs中的驱动突变包括：①JAK2VF突变，见于＞95%的PV；60%的ET和PMF。②MPL突变（主要位于密码子），见于3%~8%的ET和PMF，罕见的有MPLSN。③CALR突变，见于20%~25%的ET和PMF。④JAK2外显子12突变，见于3%的JAK2V17F阴性的PV。10%~15%的ET和PMF上述前3种突变均阴性，称为“三阴”ET或PMF。可能某些ET并非真正的克隆异常性疾病，而是非特征性的家族变异。
20%~50%的ET和PV，甚至更多的PMF存在其他的额外突变，这些突变也见于AML和MDS。最常见的是DNA甲基化调节子如TET2、DNMT3A；组蛋白调节子IDH1/2；剪切子SF3B1、SRSF2；转录因子TP53、CUX1、IKAROS；癌基因NRAS、KRAS；信号途径相关蛋白LNK、CBL。这些突变对疾病预后有不良影响。
CMPNs急变的机制尚不清楚，CMPNs中罕见原发于AML中的突变如FLT3、NPM1；易见TP53基因，包括错义突变和缺失。但目前不能证实这是急变的危险因素。CMPNs早期即存在TP53突变，但当TP53由杂合子转变为纯合子时可能是急变的关键因素之一。
不同的驱动突变和预后相关，如ET中CALR突变者血栓的危险小于JAK2VF和MPL突变者；三阴的PMF生存较差；PMF中存在ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1/2突变者预后差。
惰性淋巴瘤分子学异常及治疗研究进展
1惰性淋巴瘤分子学异常的研究进展
（1）慢性淋巴细胞白血病（CLL）：出现IGHV突变预后较好。其他常见的遗传学改变有DEL13q14.3（约50%）、三体12（约20%）、DEL11q22-q23（ATM和BIRC3）、DEL17P13（TP53）、DEL6q21；有3%~15%的患者存在基因突变：NOTCH1、SF3B1、ATM、BIRC3、POT1、MYD88。除孤立性DEL13q14预后较好外，其余均预后差。其中TP53对氟达拉滨无治疗反应。
（2）淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）：超过90%有MyD88LP突变；约30%有CXCR4突变；17%有ARIDIA突变。缺少MyD88突变者预后差，对伊布替尼反应率低。
（3）毛细胞白血病（HCL）：多数有IGHV突变；BRAFVE突变发生率也很高；缺乏BRAF突变者有MAPZK1突变。
（4）脾边缘带淋巴瘤（SMZL）：少数有T（2；7）（P12；q21）激活CDK6基因；30%有杂合性DEL7q；少数有3q扩增；10%~25%有NOTCH2；10%~40%有KLF2；MYD88突变罕见。
（5）结内边缘带淋巴瘤（NMZL）：NFKB相关基因表达升高；偶有MYD88LP突变。
（6）结外边缘带淋巴瘤（ENMEL）：可有T（11；18）（q21；q21）；T（1；14）（P22；q32）；T（14；18）（q32；q21）；T（3；14）（P14.1；q32）-BIRC3/MHCT1；＋3；＋18；15%~30%有6q23-TNFAIP3异常；6%~9%有MYD88、PIM1、TP53、MYC等。
（7）滤泡淋巴瘤（FL）：有IGH，IGL重排；90%1~2级FL有T（14；18）（q32；q21）-IGH/BCL2；3B级FL缺乏BCL-2重排；可有1P36-TNFRSF14；EZH2突变较常见；17%有RRAGC；驱动突变CREBBP和KMT2D/MLL2发挥关键作用。
2惰性淋巴瘤治疗进展
（1）FL治疗进展：CHOP方案自年成为治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的标准方案，20世纪90年代CD20单克隆抗体的加入（R-CHOP方案）使疗效提升了一大步。FL的OS已接近20年，但多数5~7年内复发，20%2年内疾病进展。BR方案（苯达莫司汀联合CD20单抗）在新诊断的Ⅲ、Ⅳ期FL，耐受性和PFS均优于R-CHOP方案。对于美罗华耐药者，联合苯达莫司汀可以获得深度的CR，但头对头的研究未显示生存获益。
全人源化CD20单克隆抗体（奥法木单抗）对美罗华耐药者未能提高疗效；第二代CD20单克隆抗体obinutuzumab一线治疗无进展生存期（PFS）优于美罗华，不良反应类似。
PI3K抑制剂idelalisib已在欧洲批准用于治疗复发难治FL，单药口服PFS11.0月，OS20.3个月。不典型感染的发生率升高，其安全性有待进一步评估。另一种PI3K抑制剂duvelisib应用于美罗华耐药患者，其PFS 8.4个月，OS18.4个月，17%因不良反应停药。BTK抑制剂伊布替尼在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、LPL中显示出良好疗效。在初治FL中联合美罗华客观缓解率（ORR）达85%，CR 35%，15%因不良反应停药。
BCL-2抑制剂venetoclax治疗FL的ORR38%，14%CR，PFS11个月。来那度胺单药对复发FL有效，联合美罗华的率87%，3年PFS7.5%，35%发生3~4级中性粒细胞减少。PD1抑制剂联合美罗华治疗复发FL其ORR66%，CR52%。
目前免疫化疗仍是FL的一线治疗方案和首次复发后的首选方案。新治疗方法的使用需要评估其安全性、有效性、生活质量及治疗花费。明确的生物学指标将有助于指导个体化治疗方案。
（2）结外边缘带B细胞淋巴瘤治疗进展
结外黏膜相关组织边缘区淋巴瘤（MALT）占所有淋巴瘤的7%~8%，胃MALT最常见，占所有MALT的35%~60%；其次是眼附属器、肺和唾液腺。
胃MALT不管分期如何，根除幽门螺杆菌（HP）治疗仍然是标准的一线治疗，75%可获得缓解，根除HP后至少12个月判断疗效，抗生素有效者，无需进一步治疗。有趣的是无HP感染（组织学、呼气试验、粪便抗原检测及血清学试验均阴性）者对抗生素治疗也有反应，故相应的指南中也推荐使用。
眼附属器MALT（OAML）与鹦鹉热衣原体（CP）相关，根除CP的治疗ORR 65%，5年PFS55%。Ⅰ期OAML，鉴于其可治愈性，也可采取系统治疗，包括：克拉屈滨，苯达莫司汀＋美罗华（BR），来那度胺＋美罗华（R2）。有文献比较了美罗华＋瘤可然与单用瘤可然的疗效，前者ORR94%；后者ORR87%；CR分别为78%和65%；5年EFS分别为68%和50%；OS差异无统计学意义。
来源：临床荟萃..33（1）：40-45
作者：医院血液科，河北省血液病研究所任金海，郭晓楠
原标题《年血液肿瘤研究进展》
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