FDA批准的小分子激酶抑制剂一 [复制链接]

西罗莫司

年辉瑞（收购惠氏）的西罗莫司，第一批被批准的大环激酶mTOR抑制剂，用于预防肾移植后的移植排斥反应，治疗淋巴管畸形（淋巴管瘤）。

(i)酸胺缩合，HOBthydrate,DIC,DCM,0°C;

(ii)氧化，(COCl)2,DMSO,DCM,Et3N,?78to?10°C;

(iii)脱保护excessHF/pyridine,THF,25°C;

(iv)氧化，asinstepii;

(v)脱保护，aqueousHFinMeCN(10%),25°C;

(vi)偶联，distannylethene,DIPEA,Pd(CH3CN)2Cl2,DMF/THF,rt.

伊马替尼

年诺华的伊马替尼，一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，替尼类药物的“祖师爷”，用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）；用于治疗难治复发成人费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）；不能手术切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。

(i)羟醛缩合，NaOMe,PhMe,25°C,16h;

(ii)席夫碱，HNMe2,AcOH,PhMe,reflux,1h;

(iii)亲核加成，NH2CN,HNO3,EtOH,reflux,21h;

(iv)关环，NaOH,isopropanol,reflux,12h;

(v)还原，Pd/C,H2,THF,rt,21h;

?(vi)酰基化，pyridine,rt,24h.

吉非替尼

年阿斯利康的吉非替尼，EGFR抑制剂，适用于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

(i)蛋氨酸脱甲基，MeSO3H,L-methionine,°C;

(ii)乙酰化，Ac2O/pyridine;

(iii)内酰胺氯代，SOCl2;

(iv)SNAr反应，3-chloro-4-fluoroaniline;

(v)脱乙酰基，NH4OHinMeOH;

(vi)烷基化，N-morpholinopropylbromide,K2CO3.

厄洛替尼

年基因泰克的厄洛替尼，EGFR抑制剂，用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。

(i)酯化，H2SO4,EtOH;

(ii)烷基化，2-bromoethylmethylether,K2CO3,TBAIinacetone;

(iii)硝化，HNO3,5°CinAcOH;

(iv)还原，H2,PtO2,HClinEtOH;

(v)关环，HCONH4/HCONH2,°C;(vi)内酰胺氯代，(COCl)2,DCM/DMF;(vii)SNAr反应，3-ethynylanilineini-PrOH.

索拉非尼

年拜耳的索拉非尼，Raf-1和B-Raf的多重激酶抑制剂，用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）及远处转移的原发肝细胞癌（HCC），局部晚期或转移性放射性碘难治性甲状腺癌。

(i)氯代，SOCl2,DMF,72°C,16h;

(ii)酰基化，MeNH2,THF,MeOH,0-3°C,5h;

(iii)SNAr反应，4-aminophenol,t-BuOK,DMF,rt,2h;thenV,K2CO3,80°C,8h;

(iv)异氰酸酯制备脲，4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenylisocyanate,DCM,0°Ctort,22h.

达沙替尼

年百时美施贵宝的达沙替尼，作用于Abl、Src和c-Kit的多靶点抑制剂，用于不耐受的费城染色体阳性慢性髓系白血病慢性期（Ph+CML-CP）成人患者以及用于对先前治疗药物具有耐药性或不耐受的Ph+ALL成人患者。

(i)酰氯，(COCl)2,DMFcat,DCM0°C?rt,1.5h;

(ii)酰基化，2-chloro-6-methylaniline,DCM,DIPEA,rt,24h;

(iii)脱Boc，TFA;

(iv)拔氢，NaH,THF,rt,30min;

(v)SNAr反应，4,6-dichloro-2-methylpyrimidine;

(vi)SNAr反应，2-(piperazin-1-yl)ethan-1-ol,80°C,2h.

舒尼替尼

年辉瑞的舒尼替尼，VEGFR2(Flk-1)和PDGFRβ为主要靶点的RTK抑制剂。用于胃肠道间质瘤和不能手术的晚期肾细胞癌，以及胰腺神经内分泌瘤成年患者。

(i)开环，NH2NH2H2O,°C,4h;

(ii)水解关环，12NHCl,H2O,rt,12h;

(iii)成肟，NaNO2,AcOH,rt,1h;

(iv)吡咯环，ethyl-3-oxobutyrate,Zn,HOAc;

(v)水解，10NHCl,EtOH,54°C,1h;

(vi)甲酰化，POCl3,DMF/DCM,4°Ctoreflux,1h;

(vii)水解，KOH,H2O/MeOH,reflux,2h;

(viii)酸胺缩合，HOBt,Et3N,EDC,NH2(CH2)N(C2H5)2,DMF,rt,20h;

(ix)VIIa的亚甲基和醛的缩合，pyrrolidine,EtOH,78°C,3h.

拉帕替尼

年葛兰素史克的拉帕替尼，一种有效的EGFR和ErbB2抑制剂，用于曲妥单抗治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗。

(i)烷基化，K2CO3,MeCN;

(ii)还原硝基，H2,Pt/C,EtOH,THF;

(iii)还原氰基，BH3Me2S,THF;

(iv)SNAr反应，VIIIa,i-PrOH,70°C;

(v)Suzuki反应，(5-formylfuran-2-yl)boronicacidPd(OAc)2,PPh3,Et3

N,DMF;

(vi)还原胺化，VIIIb,Na(OAc)3BH,DCM,HOAc.

尼洛替尼

年诺华的尼洛替尼，一种特异性BCR-ABL抑制剂，对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

(i)SNAr反应，DMF,°C,19h;

(ii)水解，aq.NaOH,1,4-dioxane,H2O,95°C,18h;

(iii)柯提斯重排，Et3N,DPPA,t-BuOH,80°C,16h;

(iv)脱Boc，HCl,i-PrOH,60°C,5h;

(v)加成，H2NCN,HCl,EtOH,90°C,15h;

(vi)成盐，NH4NO3,H2O;

(vii)伊马替尼片段关环,NaOH,EtOH,reflux,68h;

(viii)水解，NaOH,H2O/EtOH,45°C,2.5h;

(ix)酸化，HCl,1.5h;

(x)酸胺缩合，diethylphosphorocyanidate,Et3N,DMF,60°C,12h.

替西罗莫司

(i)山口酯化法，2,4,6-trichlorobenzoylchloride,Et3N,THF,0°Ctort

(ii)山口酯化法，DMAP,benzene,rt;

(iii)脱保护，1NHCl,THF,rt.

依维莫司

年诺华依维莫斯，一个mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）靶点抑制剂，晚期癌症、肾肝脏移植排斥、结节性硬化症、转移性胰腺神经内分泌瘤、HER2阴性晚期乳腺癌患者等。

(i)2,6-lutidine,tert-butyldimethylsilyltriflate,toluene,60°C;

(ii)1NHCl,MeOH.

帕唑帕尼

年葛兰史素克帕唑帕尼，VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3及PDGFRα及β、FGFR1\3、Kit、ItK、Lck的多激酶抑制剂，用于晚期肾细胞癌(RCC)治疗症和接受化疗的晚期软组织肉瘤（STS）患者。

(i)硝化，HNO3,H2SO4,0?5°C;

(ii)亚硝酸酯关环，isoamylnitritedropwise,AcOH,rt,0.5h;

(iii)甲基化，Me3OBF4,acetone,rt,3h;

(iv)还原，SnCl2,concHCl,diglyme,0°Ctort,0.5h;

(v)SNAr反应，2,4-dichloropyrimidine,NaHCO3,EtOH,THF,85°C,4h;

(vi)甲基化，MeI,Cs2CO3,DMF,rt,overnight(on);

(vii)SNAr反应，5-amino-2-methylbenzenesulfonamide,concHCl,i-PrOH,reflux,on.

克唑替尼

年辉瑞的克唑替尼，有效的c-Met和ALK抑制剂，用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。

(i)磺酰化，MsCl,Et3N,DCM;

(ii)烷基化，NaH,DMF,°C;

(iii)硼酸酯bis(pinacolate)diboron,Pd(Ph3P)2Cl2,KOAc,DMSO,80°C;

(iv)Mitsunobu反应，Ph3P,DEAD,THF,0°C;

(v)还原，Fe,AcOH/EtOH,reflux;

(vi)溴代，NBS,MeCN,0°C;

(vii)Suzuki偶联，XIIIa,Pd(dppf)Cl2,Cs2CO3,DME/H2O,90°C;

(viii)脱Boc，4NHClin1,4-dioxane,DCM,0°C.

芦可替尼

年IncyteCorp的鲁索替尼（芦可替尼），选择性JAK1/2抑制剂。治疗骨髓纤维化，近年来研究用于治疗色素性疾病。

(i)保护基，SEM-Cl,DMAC,NaH,0?5°C,35min.;

(ii.1)Suzuki反应1-(1-ethoxyethyl)-1H-pyrazole-4-boronicacidpinacolester,K2CO3,Pd(PPh3)4,n-BuOH/H2O,reflux,4h;(ii.2)HCl,THF,rt;

(iii.1)迈克尔加成，3-cyclopentylacrylonitrile(racemicmixture),DBU,MeCN,rt,overnight;(iii.2)拆分chiralseparation;

(iv)脱SEM保护基，TFA,DCM,rt,6h.

凡德他尼

年阿斯利康的凡德他尼，酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗无法切除的局部晚期或转移性疾病的有症状或进行性甲状腺髓样癌。

(i)关环Gold’sreagent,1,4-dioxane,reflux;

(ii)保护基，NaH,DMF,thent-BuC(O)OCH2Cl;

(iii)还原苄基，H2,10%Pd/C,AcOH;

(iv)Mitsunobu反应，tert-butyl4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate,Ph3P,DEAD,DCM;

(v)脱Boc，TFA;

(vi)甲基化，formaldehyde,NaBH3CN,MeOH,THF;

(vii)脱保护，NH3,MeOH;

(viii)内酰胺氯代，SOCl2,DMF,85°C;

(ix)SNAr反应，4-bromo-2-fluoroaniline,i-PrOH,HCl,reflux.

维罗非尼

年Plexxikon维罗非尼，B-Raf（VE）抑制剂，用于BRAFVE突变的无法手术切除或转移性的黑色素瘤患者和脂肪肉芽肿病。

(i)磺酰化，Propane1-sulfonylchloridechloride,Et3N,THF,N2atm,rt,overnight(on);

(ii)甲酰化，lithiumdiisoproylamide,THF,?78°C,DMF(dropwise),?78°C?rt,40min;

(iii)Suzuki反应，K2CO3,H2O,CH3CN,tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0),N2atm,°C,on;

(iv)拔氢，intermediateXVIa,KOH,MeOH,rt,72h;

(v)亲核加成，hydrobromicacid(8%),rt,on;

(vi)氧化，DDQ,1,4-dioxane,H2O(4.8%),rt,2h.

参考文献

J.Med.Chem.,65,?