不忘初心,砥砺前行CSCO [复制链接]

年5月15日，《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》巡讲首站于杭州成功举办。14年前，CSCO第一个专家委员会——CSCO黑色素瘤专委会在杭州成立，14年后，专委会成员及众多领域内专家再次齐聚杭州，共同见证黑色素瘤多年来的发展历程。

大会医院郭*教授和浙江大学医院潘宏铭教授作为大会主席，医院、医院、华中科技大学同医院、南京大医院、浙江大学医院、医院医院的权威专家进行了报告，并围绕黑色素瘤领域的最新诊疗进展展开了热烈的讨论，呈现了一场高水平的学术盛宴！

大会主席：郭*教授

大会主席：潘宏铭教授

医院郭*教授：年7月，黑色素瘤专委会作为CSCO第一个专委会在杭州成立了，并于年推出了第一部指南——《CSCO黑色素瘤诊治指南》。黑色素瘤持续领跑，近年来也引领了整个肿瘤免疫治疗领域的发展，各种尝试方案也为其他肿瘤的治疗提供了富有临床意义的参考和指导。相信通过本次会议上领域内专家的分享，大家能够有所收获。

浙江大学医院潘宏铭教授：CSCO黑色素瘤专委会成立14年以来，做了大量工作，整个领域得到快速发展。黑色素瘤是靶向、免疫等精准治疗的典范，推动了大量临床研究，奠定了中国专家在全球的影响力，处于国际领先水平，同时也为我国的创新发展带来新希望。

黑色素瘤中国研究之路

会议讲者：郭*教授

郭*教授指出，与欧美不同，中国人群中肢端和黏膜黑色素瘤高发。通过前期积极参与、开展广泛的国际合作，我们“从零开始”逐渐阐明了中国黑色素瘤的基因突变特点，在很多国际杂志崭露头角，为精准诊疗奠定了坚实的基础。同时，为了规范中国黑色素瘤治疗，CSCO黑色素瘤专委会成立以来，牵头并执笔编写了七版《CSCO中国黑色素瘤诊疗指南》。自年起，《CSCO中国黑色素瘤诊疗指南》按照黑色素瘤亚型（皮肤、肢端、黏膜、眼）来制定，也是全球第一个以此为分类的指南。

郭*教授谈到，中国学者在黑色素瘤领域做了很多重要贡献，开展了大量临床研究，持续致力于改善中国黑色素瘤患者的生存预后和生活质量。晚期患者的靶向治疗方面，BRAF突变是我国黑色素瘤中最常见的突变类型，近年来针对BRAF突变开展的靶向治疗研究，如维莫非尼、达拉非尼+曲美替尼等都取得了不错疗效；另外，治疗NRAS突变的MEK抑制剂、治疗C-KIT突变的伊马替尼等其他靶向药物也取得了较好的进展。晚期患者的免疫治疗方面，中国患者PD-1单药原发耐药比例高，免疫联合治疗或成为突破关键，免疫联合抗血管生成药物、化疗联合抗血管生成药物等方案在肢端和黏膜型黑色素瘤中均显示了较好的疗效，但如何筛选合适的患者还需要进一步探讨。此外，针对可手术的黏膜及肢端型黑色素瘤患者的术后辅助治疗也有相关研究正在开展，且取得了阶段性的成绩。

最后，郭*教授表示，中国学者已立足中国、走向世界，相关成果也已写入国际指南——美国国家癌症综合网络（NCCN）引用的数据中，我国成果排名第四。中国黑色素瘤的多项研究已经勾勒出了初步蓝图，未来仍需要进行更多基础研究的推进及多中心的协作，共同推动黑色素瘤领域不断前行。

黑色素瘤病理诊断与分子检测要点

会议讲者：李忠武教授

医院李忠武教授指出，恶性黑色素瘤AFIP分类分为水平生长期和垂直生长期，Clark分级、Breslow厚度、核分裂像、肿瘤中浸润性淋巴细胞（TIL)、肿瘤消退、溃疡、微卫星灶、血管及神经侵犯等因素与黑色素瘤预后相关。

恶性黑色素瘤组织分型包括皮肤黑色素瘤、肢端黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤和黏膜黑色素瘤，常规推荐检测基因有BRAF、C-KIT、NRAS和PDGFRA，其中BRAF突变是最常见的类型，中国人群BRAFVE突变频率约为25.5%。医院单中心数据显示：BRAF突变频率为23.7%，C-KIT突变频率为8.0%，NRAS突变频率为10.4%，PDGFR突变频率为1.4%。

李忠武教授表明，根据《版CSCO黑色素瘤诊疗指南》，推荐所有黑色素瘤患者治疗前都应做BRAF基因检测。BRAF是黑色素瘤的驱动基因，通常预后较差。对于此类患者，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂是标准治疗方案。此外，李忠武教授提到，由于存在肿瘤异质性，原发灶与转移灶存在BRAF突变不一致时，应当在1个原发灶和多个转移灶同时进行BRAF基因突变检测。检测方法可选择免疫组织化学法（IHC）、PCR检测技术、一代测序及高通量测序等。

最后，李忠武教授总结到，恶性黑色素瘤规范化的病理诊断是基础，BRAF等常规基因检测对于患者预后判断及治疗策略选择意义重大。未来应加强多科室合作，以提高黑色素瘤的规范化诊断及分子检测，使黑色素瘤患者及时得到精准治疗。

恶性黑色素瘤外科治疗原则

会议讲者：牛晓辉教授

医院牛晓辉教授提到，黑色素瘤主要特点是会出现早期转移，包括区域淋巴结转移和全身转移。前哨淋巴结（SLN）是淋巴引流途径中最靠近病变的淋巴结，SLN活检可改善淋巴结阳性患者的预后，是淋巴结分期的微创检测方法，可以提供更加精确的分期——分期越晚，预后越差。

牛晓辉教授表明，对局部原发患者，手术治疗是第一选择，原发性皮肤病变通常很容易切除。需要注意的是，延迟外科治疗会对治疗结果产生负面影响，而及时手术切除与提高患者总生存率相关，因此应确保黑色素瘤患者手术的及时性。对于转移病灶的切除，SLN活检不仅是一个重要的分期检测方法，而且可能是一种有效的治疗方法。随着靶向治疗和免疫检查点抑制剂的引入，转移性黑色素瘤的治疗前景发生了巨大变化，全身药物治疗不再只适用于无法手术切除的患者，也可是一种术后辅助治疗方式，靶向治疗和免疫检查点抑制剂的使用可能比以往任何时候都更加与手术治疗交织在一起。

最后，牛晓辉教授总结强调，黑色素瘤患者外科治疗仍然是必要的，手术是综合治疗的一部分，对于晚期患者，新辅助治疗可以使患者在肿瘤控制的情况下再实施手术，提高手术控制率。

晚期恶性黑色素瘤放疗治疗难点与新进展

会议讲者：陈静教授

华中科技大学同医院陈静教授指出，黑色素瘤容易发生转移，预后较差，而放射治疗可以作为综合治疗策略的指引。由于黑色素瘤的肿瘤细胞对放疗的致死性损伤和潜在致死性损伤具有非常强的修复能力，且可在放疗疗程中迅速再增殖，使得黑色素瘤对放疗不敏感，而为了兼顾不良反应也无法给予更高剂量照射，不过大剂量低分割放疗或可改善效果。

此外，陈静教授还提到，放疗设备与技术的发展也为治疗带来了革命性的进步，从有创的伽马刀到无创的射波刀，以及可实现整体范围激活的螺旋断层放射治疗系统(TOMO)，可以对正常组织形成更好保护，为临床放射治疗提供更多可选择的武器。立体定向放射治疗（SBRT）可将高剂量放射治疗全部集中到肿瘤病灶，而对周围正常组织照射剂量较低，射波刀SBRT精确度可达1mm以下。有研究认为，SBRT应用可不受制于脑转移灶数量，只要技术上能够实现精准打击，可以结合系统治疗获得更好疗效。另外，对于系统治疗难以解决的骨转移，也可选择放疗，且与传统放疗相比，SBRT疗效更好，副反应发生率更低。

另外，免疫治疗也推动了放疗发展。放疗可诱导肿瘤细胞死亡、炎症因子释放，促进DC细胞活化，从而促进肿瘤相关巨噬细胞M2型转为M1型，使“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，联合免疫治疗可协同发挥更好的疗效。相信未来SBRT联合系统治疗将迎来新时代，可更好地改善黑色素瘤的放疗抵抗。

黑色素MDT-疑难病例分享

会议讲者：毛丽丽教授

医院毛丽丽教授分享了一例青年男性左手背恶性黑色素瘤病例。该患者于年5月病理确诊黑色素瘤，7月行“左手背病灶扩大切除术”，术后病理扩切未见肿瘤，开始大剂量干扰素α-2b辅助治疗，基因检测为BRAFVE突变。年12月发现左腋窝肿物，术后病理考虑黑色素瘤转移。

进一步完善检查，无远处转移，予以多学科会诊。年1月行腋窝淋巴结清扫术；年2月再次给予大剂量干扰素；年4月超声提示左腋下多发低回声淋巴结，最大2.1cmx1.2cm，转移不除外；年11月开始达拉非尼+曲美替尼用药治疗；年10月评效部分缓解（PR）；年7月外院复查CT提示两肺上叶、右肺下叶多发小结节，部分较前进展；年9月进行IBI联合信迪利单抗治疗；年12月评效肺部病灶较前增大；年1月开始更换仑伐替尼+帕博利珠单抗联合胸椎放疗；年3月腹部CT见肝S4新发结节，多学科会诊后给予肝动脉介入栓塞化疗治疗，肝转移控制良好。

会议嘉宾：连斌教授

医院连斌教授：该患者前期通过大剂量干扰素及达拉非尼+曲美替尼治疗得到较好疗效，显著高于平均获益水平，但在达拉非尼+曲美替尼耐药后，采用IBI单药及联合信迪利单抗双免治疗3个月进展出组，这种情况较为棘手，后续给予仑伐替尼+帕博利珠单抗及肝动脉介入栓塞化疗治疗，病情控制尚可。未来可考虑尝试化疗，或穿刺活检进行NGS大panel检测，寻找是否有新的旁路激活基因突变，给予针对性治疗。

晚期恶性黑色素瘤靶向治疗难点与新进展

会议讲者：斯璐教授

医院斯璐教授指出，中国黑色素瘤患者的主要基因突变为BRAF、C-KIT和NRAS，RAS-RAF通路是驱动黑色素瘤的重要信号通路。指南推荐BRAF突变型患者一线选择BRAF抑制剂治疗，BRAF抑制剂+MEK抑制剂双药联合治疗较BRAFi单药可显著提高PFS、OS及ORR，且在中国人群中疗效获益与欧美人群基本一致。C-KIT基因11和13号外显子突变的患者更能从C-KIT抑制剂治疗中获益，有效率约为35%。更多相关临床研究仍在开展，相信将会带来更优秀的数据。NRAS基因主要突变位点为Q61，对MEK抑制剂疗效较好，目前国内多中心II期临床试验正在进行中，并取得了较国外更好的阶段性成果，期待未来能够获批，为黑色素瘤治疗提供新的武器。根据前期研究结果显示，CDK抑制剂用于治疗携带CDK4和/或CCND1变异的进展期肢端黑色素瘤具有一定疗效，预计联合治疗可能带来更多突破。

最后，斯璐教授总结到，目前黑色素瘤靶向治疗仍主要围绕BRAF和C-KIT突变，针对NRAS等更多通路的药物仍在不断探索，期待与众多专家合作深入研究，更多药物进入临床，造福广大患者。

晚期黑色素瘤免疫治疗难点与新进展

会议讲者：邹征云教授

南京大医院邹征云教授指出，免疫治疗给欧美晚期皮肤黑色素瘤预后带来革新性变化。在中国帕博利珠单抗和特瑞普利单抗被获批用于二线及以上患者的治疗，特瑞普利单抗联合阿昔替尼在黏膜黑色素瘤一线治疗中的研究也取得突破，并获得美国食品和药物管理局（FDA）黏膜黑色素瘤孤儿药资格认定。

邹征云教授提到，免疫治疗在中国和欧美患者中存在较大差异，中国皮肤黑色素瘤主要难点在于以下几个方面——第一，中国患者PD-1单抗单药疗效低，如何提高肢端、黏膜亚型治疗疗效？第二，有肝脏转移的患者，PD-1单抗治疗获益显著低于无肝脏转移者，黑色素瘤肝脏转移后该如何治疗？第三，脑转移患者预后较差，但可从免疫治疗中获益，而BRAF突变患者靶向治疗可能获益更好，患者脑转移后要如何治疗？第四，免疫治疗耐药后化疗或抗血管生成治疗疗效仍不尽如人意，耐药患者如何处理？多种机制可导致免疫治疗出现原发耐药或继发耐药，通过与化疗、放疗、细胞治疗、溶瘤病*、肿瘤疫苗、趋化因子抑制剂等方式联合或可提高治疗疗效。对此，目前国内外大量研究正在如火如荼地进行中，且有些已初步取得令人振奋的效果。

最后，邹征云教授总结，免疫治疗改变了晚期黑色素瘤的治疗模式，免疫联合治疗是一线治疗的新选择，但疗效及安全性仍需更多循证医学证据支持，克服免疫耐药的治疗策略虽初见曙光，但仍任重而道远。

恶性黑色素瘤辅助治疗临床需求与启示

会议讲者：方美玉教授

医院方美玉教授指出，黑色素瘤辅助治疗适用于已接受黑色素瘤切除手术但疾病复发风险高和生存预后差的患者，III期黑色素瘤患者需进行辅助治疗以预防复发。辅助治疗方式有干扰素、CTLA-4单抗、PD-1单抗及BRAF抑制剂+MEK抑制剂联合治疗等。

方美玉教授表明，辅助治疗的选择需结合患者基因变异状态和原发部位综合考虑，肢端、黏膜型黑色素瘤患者的辅助治疗仍在探索中。指南推荐BRAF突变的Ⅲ期黑色素瘤患者，辅助治疗首选达拉非尼联合曲美替尼，该疗法已于年3月在中国获批辅助治疗适应症。此外，高复发风险II期黑色素瘤患者的免疫辅助治疗也正在探索中。

最后，方美玉教授强调，黑色素瘤辅助治疗仍有许多问题亟待解决，如II期高危患者的分期是否需调整？肢端型黑色素瘤分期是否完全参照皮肤型？复发术后如何再次辅助治疗？更多新型辅助治疗方式及III期联合辅助治疗如何深入探索？IIIA期患者是积极随访还是辅助治疗？辅助治疗的长期不良反应问题如何应对？未来仍需大家共同努力，推动黑色素瘤治疗不断发展。

中国医学论坛报编辑

蔺磐整理