美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分期系统是指导肿瘤治疗和预测预后的标准工具，AJCC5TNM分期系统首次在结直肠癌分期中引入肿瘤结节（Tumordeposits，TDs）这一概念，然而时至今日TDs在结直肠癌中的作用仍不甚清晰。通过对IDEAFrance研究进行事后分析显示，TDs是重要的预后因素，TDs计数在评估Ⅲ期结肠癌预后时应予考虑，TDs纳入淋巴结转移（LNM）计数可使部分结肠癌由pN1升至高风险pN2，从而影响化疗持续时间，而且由于TDs的潜在临床意义，凸显了高质量病理报告结果对结肠癌整体管理的重要作用。该研究的结果发表于近期的《临床肿瘤学杂志》（JournalofClinicalOncology）。
背景知识
目前氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂（FOLFOX）或卡培他滨+奥沙利铂（CAPOX）是Ⅲ期结肠癌的标准辅助治疗方案。
辅助化疗持续时间评估国际协作组（IDEA）前瞻性收集了6项随机Ⅲ期研究结果，评价Ⅲ期结肠癌采用FOLFOX或CAPOX辅助化疗，3个月治疗非劣效于6个月。结果表明，3个月辅助化疗的不良事件发生率和严重程度明显降低，特别是神经*性；虽然3个月化疗未被证明非劣效于6个月，但6个月化疗的获益有限[3年无病生存（DFS）差异0.9%]，因此允许根据患者选择和疾病特征进行个体化治疗；亚组分析显示，FOLFOX化疗患者，6个月治疗增加DFS率（HR，1.2；P=0.），尤其是高危结肠癌（pT4和/或pN2），而CAPOX化疗患者，3个月与6个月化疗疗效相同，特别是低危患者（pT1~3N1）。这一结果在IDEAFrance研究中重现，该研究中多数患者（90%）接受改良FOLFOX6（mFOLFOX6）化疗。
结肠及直肠周围脂肪组织中的肿瘤结节（TDs）的定义及其对结肠癌的临床影响不断在变化。年AJCC5TNM分期系统首次纳入TDs，当结节直径3mm，无残余淋巴结组织学证据时将其归为区域淋巴结转移（LNM），当结节直径3mm时归为不连续T分类。年AJCC6TNM分期系统将具有清晰平滑轮廓的TDs定义为阳性淋巴结，不规则TDs属于T分类。AJCC7TNM分期系统中，TDs定义为远离肿瘤前缘、原发癌淋巴引流区域内、无残留淋巴结组织、位于结肠周围、直肠周围或系膜脂肪内、孤立的肿瘤病灶。
目前认为TDs是独立于LNM的一种表现，约20%结肠癌可出现TDs，队列研究认为TDs与不良预后相关。AJCC7TNM分期系统中规定，缺乏LNM时将TD阳性肿瘤划为pN1c，结肠癌分期Ⅲ期，当存在LNM时，TDs和TDs数量并不用于划分pN分期。
TDs临床实际应用中需要回答的问题
目前，关于TDs对Ⅲ期结肠癌的影响仅限于回顾性研究，pN1c对辅助全身性化疗的影响知之甚少，有些研究建议将TDs纳入至LNM数量中，而LNM的多寡可直接影响辅助化疗决定。这项研究采用事后分析IDEAFrance研究中的Ⅲ期结肠癌的病理报告结果，主要是为了确定TDs对DFS的影响，评估TDs纳入LNM对pN的影响，建立TDs和DFS间的联系。
研究结果与分析
1.研究的主要结论
（1）首次评估了pN1c的影响，结果显示pN1a/b和pN1c亚组具有相似的DFS率（图1A），因此pN1c期结肠癌应考虑辅助化疗，该结果与既往回顾性研究结果一致。
（2）这项研究首次表明，TDs强烈影响Ⅲ期结肠癌结果，尤其突出的是，TDs与所有pN分期的预后较差相关（图1B和1C），表明pN分期时应考虑TDs，在LNM存在时忽略TDs会失去有价值的预后信息。
图1无病生存（A）pN亚组；（B）是否存在TDs和（C）初始pN期和是否存在TDs
（3）根据上述结果，将TDs纳入LNM计数（1个TD认为是1个阳性LNM）并对结肠癌重新分期发现，重新分期为pN2患者的预后差于pN1患者（图2）。
图2最初归为pN1患者，在LNM计数中纳入TDs并重新分组后，各pN亚组的DFS。注：确认的pN1，LNM+TD计数＜4；初始pN2，LNM计数≥4；重新分期pN2，LNM计数＜4，但LNM+TD计数≥4。
2.血管侵犯、神经周围侵犯和TDs对结肠癌预后影响的相互关系
这项研究还显示，血管侵犯和神经周围侵犯与更差DFS显著相关，神经周围侵犯在多变量Cox模型中仍与更差DFS显著相关（HR，1.3；P=0.）。经血管和神经周围侵犯因素校正后，TDs与DFS的相关性在完整数据集中接近显著性差异（HR，1.3；P=0.），多重替代（HR，1.3；P=0.）后具有显著差异，IPTW分析时即便去除血管和神经侵犯协变量不平衡因素，TDs的不良预后作用仍然存在。因此根据TD状态评估DFS非常重要，但亦不能忽视神经周围侵犯作为重要不良预后因素的作用。血管和神经周围侵犯在TD阳性患者中更常见，部分解释了TD阳性肿瘤的不良预后。
这项研究还发现了TDs与血管侵犯效应间存在有统计学意义的相互作用，但缺乏可以解释这一现象的生理病理机制。有假设认为，TDs和血管侵犯是淋巴结受累之外的另一种预后不良转移途径的信号。目前对TDs的发病机制知之甚少，有人认为TDs可能是转移性肿瘤完全替代淋巴结所致，有人认为TDs是途中转移，即肿瘤细胞通过淋巴管扩散，在到达淋巴结前形成的肿瘤。有人研究了TDs的生长模式，将其分为血管内生长、血管周围生长、淋巴内生长和神经周围生长。
3.TD对结肠癌辅助治疗时间和方案选择的影响
IDEA研究表明，结肠癌的辅助治疗时间可根据结肠癌风险水平（pT1~3pN1和pT4和/或pN2）和治疗方案（FOLFOX或CAPOX）进行个体化调整，以平衡长期治疗*性（特别是慢性神经*性）。鉴于以上研究结果，TDs对结肠癌辅助治疗时间和方案（FOLFOX或CAPOX）选择的影响应同时进行评估，但这项研究在事后分析中并未探讨TDs与治疗方案和时间的关系，因为IDEAFrance研究已明确显示6个月化疗优于3个月（90%采用mFOLFOX6治疗，10%为CAPOX治疗）。目前关于TDs对结肠癌辅助治疗时间和方案选择的影响的进一步研究正在进行中。
参考文献DELATTREJF,COHENR,HENRIQUESJ,etal.PrognosticValueofTumorDepositsforDisease-FreeSurvivalinPatientsWithStageIIIColonCancer:APostHocAnalysisoftheIDEAFrancePhaseIIITrial（PRODIGE-GERCOR）.JClinOncol,.DOI：10./JCO.19..
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