喜讯市妇儿中心张靖主任荣获年度介入医 - 四肢淋巴管瘤

TUhjnbcbe - 2021/2/18 23:19:00

血管肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤，经常的原发部位多在于头颈部和乳腺，内脏少见。NCCN指南有血管肉瘤指南，但目前更多的研究认为，不同原发部位预后区别很大，指南并没有针对不同原发部位做出区别，也没有不同部位标准治疗推荐。今天给大家介绍一例靶向联合免疫治疗78岁肝血管肉瘤的成功案例供大家参考。治疗过程及效果治疗过程一位78岁肝血管肉瘤患者，免疫化学分析显示CD34（+++），CD31（+++），FVIII（+），Ki-67（50％+），CD3（-），CD20（-），CD68（-），CD（-），GPC3（-），HCC（-），CD5（-），CK19（-），PD-1（-），PD-L1（-），C-MET（-），ROS-1（-），VEGF（+），EGFR（-），HER2（-），ALKD5F3（-），VEGFR2（60％+），VEGFR3（-）。燃石基因检测EGFR，HER-2，KRAS，ALK，ROS1，MET，RAT，BRAF，KIT，PDGFRA等均未突变。使用靶向治疗和免疫治疗的组合。7月22日接受帕唑帕尼每天mg连续2天，每天mg连续5天，然后每天mg为止。无不良反应，于8月1日开始每三周注射mg的pembrolizumab（K药）。该组合无明显的不良反应。在8月9日，患者接受了3个周期的异体RAK细胞治疗。每4周连续3天每天给药30亿个细胞。该患者对帕唑帕尼和帕博利珠单抗的耐受性很好。在RAK细胞治疗轻度输液反应后，包括短暂性发烧，轻度高血压。治疗效果这位78岁肝血管肉瘤患者，已成功用帕唑帕尼加PD-1抑制剂和RetroNectin激活的杀伤细胞（RAK细胞）治疗。治疗一个月后，肿瘤大小和数量明显减少。在将近15个月后，大多数病变稳定，没有新的病变发展，而且治疗的副作用很小。治疗特点分析临床表现原发性肝血管肉瘤（PHA）是一种罕见的侵袭性实体瘤，起源于肝血管内皮细胞和淋巴管细胞（其实说肉瘤很多人没法理解，通俗的讲法其实就是血管癌）。全世界每年估计确诊例左右，男女比3：1。在大多数PHA患者中未发现特异性病因。该病的一些重要危险因素包括接触氯乙烯，放射线造影剂，使用雄激素类固醇和砷以及其他化学物质。组织病理学显示多种血管通道，扩张的正弦或海绵状空间，CD34，CD31和VIII可呈阳性，最有效的治疗方法是肝切除，化疗只是姑息性治疗。在形态上，PHA表现为单个或多个结节或占优势的肿块，或混合模式。病理是*金标准，获得肿瘤组织的最佳方法是手术。由于肿瘤内的坏死和出血，经皮肝活检被认为是危险和不可靠的。患者死亡原因包括肝衰竭，弥散性血管内凝血，肿瘤破裂出血性休克和转移。由于其发病率低，因此没有针对PHA的标准治疗指南。由于高复发率，所以肝移植被认为并不可行。回到本例中，该患者肝内转移，无法手术治疗或移植。因此，接受了姑息治疗以延长其生存期。治疗方案选择的逻辑依据首先化疗对该病是有疗效的，包括白蛋白紫杉醇，5-氟尿嘧啶，卡铂，阿霉素，异环磷酰胺，吉西他滨，达卡巴嗪，以及最新的曲贝西汀。其次靶向，如抗血管生成药物贝伐单抗，索拉非尼和帕唑帕尼也显示出对晚期软组织肉瘤的治疗效果。考虑该患者年纪和诸多基础性疾病，治疗团队放弃化疗而采用帕唑帕尼初始治疗。另外，考虑最近几年，免疫检查点抑制剂（例如抗PD-1单克隆抗体）在多种实体瘤中体现了客观疗效。基于担心患者肿瘤进展迅速，身体状况恶化后，怕丧失使用PD-1的机会。考虑抗血管生成联合PD-1可以提高疗效的作用，决定尽快使用帕博利珠单抗。此外，由于担心帕唑帕尼联合PD-1不足以抑制肿瘤快速发展，近些年还有研究认为，肝肿瘤的RFA已被证明是控制局部病变的有效方法。如，RFA治疗18例单发肝转移性肉瘤患者，随访24个月后局部肿瘤复发率约为17％，决定再联合RFA细胞免疫治疗。RAK细胞在肝，结肠直肠癌，肺癌，胰腺癌和其它晚期癌症具有疗效，RAK细胞是一种新的，其使用RetroNectin的增殖技术，与传统的培养CIK细胞的技术相比，RAK细胞的最大优势是能够获得更多淋巴细胞用于最终输注。此外，RAK可以在患者体内继续生长更多天，因此癌症患者所需的RAK细胞的治疗数量可能少于传统CIK细胞，同时，其在体外的存活时间更长，可能导致体内输注后更持久的治疗效果。治疗结论三者联合对于这一例高龄肝血管肉瘤患者来讲，尽管基础疾病复杂，肿瘤进展迅速，恶性程度高。但帕唑帕尼加K药联合RAK细胞疗法共同起作用，并稳定并且其副作用可耐受。这种帕唑帕尼，PD-1抑制剂和RAK细胞的组合介绍给大家提供一个思路，也值得进一步探索，以作为治疗高级PHA的潜在方法。

声明：*本文旨在科普肿瘤研究前沿动态，不宣传药物，更不推荐治疗方案，涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

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TUhjnbcbe - 2021/2/18 23:20:00

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6月15日至18日，第十四届中国介入放射学学术大会（CSIR）在河南郑州举行，广州市妇女儿童医疗中心介入血管瘤科主任、中华医学会介入放射专业委员会妇儿学组组长张靖荣获林贵-刘子江优秀青年介入医师研究奖二等奖。林贵-刘子江优秀青年介入医师研究奖是为了表彰在国内介入专业研究方面有突出贡献的青年医师设立的，由国内资深介入专家根据介入从业工作者的贡献和成绩投票产生，张靖主任已经是第二次荣获此殊荣。

中国介入放射大会（CSIR）

中国介入放射大会（CSIR）是全球规模最大的介入会议，设立了20个分会场、个论坛版块，名代表参会，大会发言个。广州市妇女儿童医疗中心张靖主任介入团队组织了妇儿介入专场，安排了16个专题讲座、4个病历汇报学术活动，张靖、申刚、李海波等还分别作了大会专题讲座。

▲市妇儿医疗中心介入血管瘤科主任张靖

在大会上作主题演讲

专科介绍

年手术量台，年门诊量约2万8千人次，医院中处于领先地位。成立儿科介入及脉管异常科研团队，开展血管瘤与血管畸形、视网膜母细胞瘤等系列基础临床研究。

专家介绍

张靖

主任医师，博士导师。广州市妇儿医疗中心医学影像部及介入血管瘤科主任。中华放射学会儿科副主任委员、中国抗癌协会儿科介入主任委员，中国儿科肿瘤与血管微创介入治疗奠基人与开拓者。擅长视网膜母细胞瘤、肝母细胞瘤、血管瘤、淋巴管瘤、血管畸形的微创介入综合治疗，达国际先进水平。

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TUhjnbcbe - 2021/2/18 23:20:00

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淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一种罕见的系统性低度恶性肿瘤性疾病，与LAM细胞增殖、播散导致的肺部囊状病变、胸部和/或腹部乳糜液蓄积、腹部肿瘤（血管平滑肌脂肪瘤与淋巴管平滑肌瘤等）相关。LAM可散发或与结节性硬化症（TSC）相关，TSC是一种与癫痫、认知受损、多器官肿瘤相关的遗传性肿瘤疾病。

LAM细胞增殖的分子基础可能为TSC1/TSC2基因突变后导致哺乳类雷帕霉素靶蛋白（mTOR）过度活化。LAM几乎仅发生于成年女性，约5/万，但在成年男性及儿童中亦有报道。LAM患者肺功能下降速度可明显超过年龄相关的下降速度，达到2~4倍甚至更多，常出现活动后呼吸困难。LAM患者胸部CT表现为多个薄壁圆形囊腔，易发生气胸及乳糜性胸腔积液。LAM患者出现乳糜痰、乳糜肺炎并发症者较为少见。现报道1例淋巴管平滑肌瘤合并乳糜肺炎并文献复习。

临床资料

患者女性，32岁。因咳嗽咳痰1年，气喘半年，加重1周于年4月12日入院。年4月起患者无明显诱因出现咳嗽咳痰，未予特殊治疗。年12月患者因气喘住院，胸部CT提示双肺散在小圆形透亮影，双肺散在斑片影，磨玻璃影。诊断间质性肺炎，予莫西沙星（0.4g/d）及甲泼尼龙（40mg/d）治疗7d后出院，患者咳痰、气喘无明显改善。

入院查体：

年4月初患者气喘加重，年4月5日门诊胸部CT提示双肺小囊状透亮影，小叶间隔增厚，双肺散在多发斑片影，磨玻璃影，右肺为重（图1）。

体检：体温36.6℃，脉搏次/min，呼吸20次/min，血压/86mmHg。双下肺听诊可闻及细湿啰音，心、腹体检未见明显异常。

动脉血气分析：pH值7.40，动脉血氧分压56mmHg，动脉血二氧化碳分压32.6mmHg，动脉血二氧化碳总量21mmol/L，HCO3-20.2mmol/L，碱剩余?5mmol/L，动脉血氧饱和度89%。

实验室检查：白细胞计数6.14×/L，红细胞计数4.79×/L，血红蛋白.0g/L，血小板计数×/L；丙氨酸转氨酶18U/L，天冬氨酸转氨酶15U/L，肌酐58μmol/L，尿素氮4.30μmol/L，甘油三酯0.96mmol/L，血糖4.20mmol/L；凝血酶原时间14s，凝血酶原活动度89%，活化部分凝血活酶时间33.1s，凝血酶时间18.7s，纤维蛋白原3.13g/L，国际标准化比值1.08；红细胞沉降率、超敏C反应蛋白、白细胞介素-6、降钙素原均在正常范围。

风湿免疫相关抗体、类风湿因子、抗中性粒细胞胞质抗体胞质型和核周型、抗角蛋白抗体、抗心磷脂抗体均阴性。肿瘤标志物均正常。

心电图、心脏彩色超声未见异常。患者气喘明显，肺部囊状病变多，行肺功能检查易诱发气胸，风险较大，故未行肺功能检查。因患者为年轻女性，前期抗生素和糖皮质激素治疗效果不佳，胸部CT提示多发小囊性影，考虑LAM，故测血清血管内皮生长因子D水平为.2ng/L。痰乳糜试验（苏丹红染色）阳性。腹部CT提示，腹膜后可见多发低密度团块影（图2）。

入院治疗：

考虑LAM合并乳糜肺炎，予西罗莫司（2mg，1次/d）治疗20d后，查血药浓度为14.32μg/L，将西罗莫司改为单日口服1mg，双日口服2mg，患者气喘症状明显改善后出院。继续西罗莫司维持治疗，定期复诊调整西罗莫司剂量（1~2mg，1次/d），使其血药浓度维持在5~10μg/L。

2个月后复诊时，西罗莫司改为单日口服1mg，双日口服2mg，查血药浓度为8.62μg/L；复查胸部CT示，肺部病变改善（图3A）；腹部CT示，腹部病灶缩小（图3B）。

8个月后复诊时西罗莫司口服1mg，1次/d，查血药浓度为4.94μg/L；复查胸部CT示，肺部病变较前好转（图4A）；腹部CT示，腹膜后未见到明显病灶（图4B）。18个月后复诊时西罗莫司口服1mg，1次/d，查血药浓度为4.78μg/L；复查胸部CT示，肺部病变明显好转（图5A）；腹部CT示，腹膜后未见到明显病灶（图5B）。自年4月开始使用西罗莫司后，患者血清VEGF-D水平逐渐下降，6个月后为.1ng/L，9个月后为.8ng/L，18个月后为.9ng/L。

讨论

LAM患者胸部高分辨CT的特征性改变为多个薄壁圆形界限清楚的含气囊性病变。除囊性病变外，可出现复发性气胸，常伴有乳糜性胸腔积液。本例患者初诊时其肺部CT除囊性病变外，还伴有斑片影及磨玻璃影，极易误诊。患者病程中无发热，血常规，C反应蛋白、白细胞介素-6、降钙素原等感染相关指标均正常，抗生素及糖皮质激素治疗效果不佳。使用西罗莫司后，患者症状好转，肺部斑片影及磨玻璃影吸收，增厚的小叶间隔恢复，结合痰乳糜试验阳性，提示患者肺部小叶间隔增厚及磨玻璃、斑片状病灶并非感染，应考虑乳糜瘀滞所致，可称之为乳糜肺炎。乳糜痰少见，除LAM外可见于淋巴管瘤、胸淋巴管扩张、*甲综合征、白塞病及医源性损伤等。痰液苏丹红染色、痰液甘油三酯检测、淋巴管造影等可用于乳糜痰检测。其机制可能因为支气管树与并行淋巴管的结构异常，抑或乳糜胸合并支气管胸膜瘘。LAM出现乳糜痰者少见，可能为3%~7%。

LAM患者中出现乳糜肺炎者较为少见，目前仅见2篇相关文献报道。本例患者与文献报道的2例患者均为女性，均有咳嗽咳痰，胸部CT除囊性病变外存在小叶间隔增厚，磨玻璃影、斑片影，西罗莫司治疗后咳嗽咳痰明显好转，肺部小叶间隔恢复，磨玻璃影、斑片影吸收，但肺囊性病变无明显变化。文献报道的2例患者均曾因乳糜胸行胸膜固定术，术后才出现乳糜痰及乳糜肺炎，可能由于LAM细胞增殖导致胸导管阻塞影响淋巴回流，使淋巴液进入胸腔及纵隔，胸膜固定术后方使大量淋巴液进入肺淋巴管。本例患者不曾发生过乳糜胸，而出现乳糜肺炎。

LAM的诊断标准为特征性（10个薄壁圆形界限清楚的含气囊性病变）或符合性（2~10个上述囊性病变）胸部CT表现，且肺活检符合LAM病理标准；或者特征性胸部CT表现及下述任何一项：肾血管肌脂瘤；胸腔或腹腔乳糜积液；淋巴管平滑肌瘤或淋巴结LAM受累；确诊或拟诊的TSC；血清VEGF-D水平高于ng/L。年美国胸科协会联合日本呼吸学会制定的LAM诊断和管理临床指南中首次将血清VEGF-D水平高于ng/L纳入诊断标准，可有效避免患者接受不必要的有创检查。血清VEGF-D主要来源于LAM细胞，仅在LAM患者中升高，在其他肺部囊性病变及不合并LAM的TSC患者并无显著升高。其血清水平超过ng/L与肺活量进行性下降及残气量进行性增加有关。VEGF-D水平高者肺部囊性病变更重，更多出现乳糜性胸腔积液、腹腔积液及淋巴管受累。经西罗莫司治疗后，血清VEGF-D水平下降。本例患者经西罗莫司治疗后，血清VEGF-D水平下降。既往LAM的治疗有限，部分重度LAM患者甚至需要接受肺移植，占肺移植患者的1.1%，但因LAM的肿瘤特性，移植后肺部可重新出现LAM细胞。自年美国胸科协会联合日本呼吸学会发布LAM诊断和管理临床指南后，西罗莫司成为首选药物，因其可抑制mTOR的活化，从而阻断LAM细胞增生。对肺功能差或肺功能下降速度过快者、有症状的乳糜胸或乳糜腹者、肾血管肌脂瘤或腹膜后和盆腔淋巴管肌瘤者、TSC相关LAM者，可考虑使用西罗莫司，推荐血药浓度为5~15μg/L。

西罗莫司治疗后，患者症状、生活质量改善，乳糜性胸腔积液和/或腹腔积液吸收，肺功能提高，血管肌脂瘤体积缩小。本例患者使用西罗莫司治疗后腹膜后病灶几近消失，结合病史及影像学考虑腹膜后病灶为LAM细胞增殖、淋巴液瘀滞所致淋巴管平滑肌瘤。既往研究未提及西罗莫司对LAM患者乳糜肺炎的治疗效果。乳糜肺炎的一般治疗包括低脂饮食、化痰、支气管扩张剂等，严重者需要结扎、栓塞乳糜导管。文献报道的患者曾低脂饮食6个月未起到明显效果，经西罗莫司治疗后，本例患者及文献报道的2例患者胸部CT示肺部增厚的小叶间隔改善，磨玻璃影、斑片影吸收，提示西罗莫司对LAM所致乳糜肺炎疗效良好。有研究发现，停用西罗莫司后患者肺功能再度下降，故目前认为除出现严重不良反应、妊娠等情况时，西罗莫司需长期使用。然而，西罗莫司等mTOR抑制剂长期使用的有效性、安全性、最小维持剂量等均需进一步观察和研究。总之，LAM合并乳糜肺炎较为少见，易误诊，临床医师需加强对本病的认识，VEGF-D对诊断、治疗评估有重要意义，西罗莫司对该病疗效显著。

文章来源：邓燕,汤昆,赵建平,等.淋巴管平滑肌瘤病合并乳糜肺炎一例[J].中华内科杂志,,59(05):-.

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