?研究背景?
?关于红系祖细胞
?红细胞的生成是一个被严格调控的过程。在稳态的血细胞生成过程中，骨髓每小时大约产生个红细胞，以使血红蛋白水平维持在一个很窄的范围内。在持续失血或溶血的情况下，红细胞的生成可快速增加。
?骨髓的红系祖细胞是定向分化的单系祖细胞，从有双向或多向分化潜能的祖细胞（源自一群数量极少的造血干细胞）随机分化而来的。
?有两种红系祖细胞[爆式红系集落形成单位(erythroidburst-formingunit,BFU-E)和红系集落形成单位(erythroidcolony-formingunit,CFU-E)]不能通过特定的形态学特征予以识别，但能采用流式细胞技术予以纯化和分析。有证据显示所有造血祖细胞或干细胞与淋巴母细胞相似。
?神经营养因子——Artemin(ARTN)
?Artemin被发现能够促进肿瘤进展，而ARTN主要是由肿瘤诱导产生的CD45?Ter+CD71+红系祖细胞分泌的，CD45?Ter+CD71+细胞又被称为Ter细胞，为晚期实体瘤动物脾细胞的主要组成部分。
?免疫系统在介导放疗的抗肿瘤作用中扮演着重要的角色。放疗可通过诱导树突状细胞的成熟和增强T细胞活化介导抗肿瘤免疫。
?由于Ter细胞是由肿瘤细胞诱导产生的，而放疗和免疫疗法联合可以取得良好疗效，那么Ter细胞、放疗和免疫疗法三者在肿瘤发生发展以及治疗中有着怎样的关联呢？
?科研假设?
放疗联合免疫治疗对肿瘤患者、荷瘤小鼠模型中的Ter细胞及ARTN因子的影响？为何临床给予EPO对放疗疗效没有作用？
?技术路线?
?研究结果?
1、局部照射减少小鼠脾脏中肿瘤引起的Ter细胞聚集
?前期发现肿瘤诱导红细胞祖细胞(EPCs)的产生与不良预后显著相关，而靶向EPC或其产物可抑制肿瘤的进展。?LCC荷瘤小鼠脾肿大，放疗后基本恢复正常大小。Ter+CD71+EPCs放疗后，其比例也明显恢复到基线水平。此外，在MC38、B16-SIY荷瘤模型中，也观察到了放疗后Ter细胞显著减少的现象，表明放疗诱导的Ter细胞减少并不局限于某种肿瘤类型。2、IFNs与T细胞是辐射影响Ter细胞所必须的
?文献报道放疗可通过I型干扰素和T细胞触发局部和全身抗肿瘤免疫，为了确定I型IFN在放疗介导Ter细胞减少中的作用。采用IFNAR-KO小鼠，发现放疗可使WT小鼠脾脏减小、脾细胞数量减少、Ter细胞数量减少，但IFNAR-KO小鼠中该现象消失。还对比了局部照射或外源性注射干扰素治疗WT小鼠肿瘤的效果，发现两者均可减少Ter细胞数量。这表明I型干扰素信号途径对于放疗介导的Ter细胞减少是必需的。
?鉴于T细胞在放疗抗肿瘤中具有一定作用，研究人员探索了T细胞在放疗介导Ter细胞减少中的作用。采用免疫缺陷小鼠模型RAG-KO，发现RAG-KO小鼠放疗后Ter细胞并未减少，表明放疗诱导Ter细胞减少依赖于T细胞。
?为探索是CD4或CD8亚群T细胞在其中发挥作用，采用抗体清除CD4+或CD8+T细胞后，发现清除CD8+T细胞后，放疗诱导的Ter细胞减少作用消失，表明是CD8+而非CD4+T细胞发挥作用。
3、通过阻断PD-L1可减少肿瘤诱导的依赖于CD8+T细胞和IFNγ的Ter细胞聚集
?PD-L1抑制剂能够增强CD8+T细胞的功能。PD-L1抑制剂能否逆转脾脏Ter细胞积累？对荷瘤小鼠腹腔注射PD-L1抗体或进行放疗，发现PD-L1抗体或放疗均抑制脾肿大和减少脾细胞，降低脾脏Ter细胞的比例和数量。
?PD-L1抗体还减少脾脏中ARTN的表达，降低血清中ARTN的浓度。因此，PD-L1抗体可降低肿瘤诱导的Ter细胞积累和ARTN的产生，且其作用依赖于CD8+T细胞和IFN。
4、Ter细胞和ARTN破坏放疗或IO的疗效
?体外试验发现肿瘤细胞与Ter细胞共培养，或肿瘤细胞培养中外源加入ARTN，均可增强小鼠肿瘤细胞的抗辐射能力。而Ter细胞和ARTN会使CD8+T细胞的细胞*作用减弱。
?在体内模型中，通过过继性转移Ter细胞或外源性注射ARTN减弱放疗和PD-L1抗体抗肿瘤作用。表明免疫治疗和放疗的治疗作用部分依赖于它们对Ter细胞的抑制。
5、破坏Ter细胞-ARTN轴可以促进放疗或IO的疗效
?破坏Ter/ARTN轴能够提高放疗和PD-L1抗体的疗效。anti-Ter抗体耗竭小鼠Ter细胞后放疗和PD-L1抗体的作用提高，阻断ARTN也能增强疗效。
6、放疗和IO应答患者显示出治疗导致的Ter细胞减少
?发现在接受放化疗的NSCLC患者中，治疗后没有复发的患者治疗后血液中ARTN浓度显著降低，但治疗后复发患者的血液中ARTN浓度无显著变化。
?一项临床试验发现患者接受放疗后进行免疫治疗，放疗后完全或部分缓解患者的Ter细胞丰度显著下降，肿瘤进展（或对治疗无反应）的患者中，Ter细胞丰度无显著变化。表明患者对于放疗和免疫治疗的响应与其Ter细胞数量以及ARTN浓度相关。
?研究小结?
放疗和PD-L1阻断治疗能够降低肿瘤诱导产生的Ter细胞和ARTN水平，机制层面，放疗和PD-L1阻断治疗可使体内发生由干扰素、DCs和CD8+T细胞介导的先天和适应性免疫应答，这些应答也是治疗充分发挥疗效所必需的，同时，阻断Ter细胞-ARTN轴可以促进放疗和抗PD-L1治疗的效果。
?研究体会?
?研究亮点：
1、研究证明放疗或IO与肿瘤诱导的脾Ter细胞聚集之间相互对立的关系；
2、揭示Ter细胞-ARTN轴癌症治疗中的抑制作用，并为改善放疗和免疫治疗提供新的靶点；
3、结合临床确证ARTN相关通路的重要性。
?研究不足：
1、GFL家族的因子与受体GFRα均可介导RET，没有提供Ter特异性分泌ARTN相关文献和实验证据；
2.肝脏中Ter比例也降低，与脾脏Ter是什么关系？
3.从放疗介导Ter减少的机制到IO介导Ter的现象存在一定跳跃，可以更好地应衔接CD8+T与免疫治疗。
?研究启发：
1、考察Ter细胞数量的减少是否取决于IR对肿瘤负荷的相应减少时（图S1F），作者设计了一个双侧瘤MC38肿瘤模型，分组为：(1)notumor,(2)twotumors–notirradiated,(3)twotumors–oneirradiated,(4)onetumor–notirradiated,and(5)onetumor–irradiated可以借鉴;
2、参考ARTN与Ter共定位可以尝试趋化因子与T细胞/嗜酸性粒细胞共定位，说明来源
3、回归临床可以结合响应者/非响应者的数据;
4、文章临床研究涉及放疗序贯IO对Ter的影响，按照作者思路可以猜测放疗联合免疫治疗可能通过减少脾脏部位的Ter，降低ARTN，进一步增强CD8功能。
?参考文献?
HouY,LiangHL,YuX,etal.Radiotherapyandimmunotherapyconvergeoneliminationoftumor-promotingerythroidprogenitorcellsthroughadaptiveimmunity.SciTranslMed.Feb24;13():eabb.
“成功并非结局，失败亦非末日。唯有持续前进，才是真正的成功。”——温斯顿·丘吉尔
?爱我就大声说出来?
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