背景
在过去的几十年里，由于早期检测的进步，精准医学的出现以及治疗的进步，许多癌症的存活率得到了显着提高。但是相比之下，脑肿瘤仍然是这一趋势的例外，长期存活率仍然低得令人无法接受，目前还没有很大的突破。对于HGG，3级胶质瘤患者的中位总生存期（OS）时间约为3年，而4级胶质瘤的中位OS时间较差，为15个月。胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的恶性原发脑肿瘤，中位生存期为15个月。目前有四种药物和一种设备经FDA批准用于治疗高级别胶质瘤，洛莫司汀，静脉注射卡莫司汀，卡莫司汀晶片植入物，替莫唑胺、贝伐珠单抗和电磁场。近年来新疗法的加入如电场治疗，改善了改疾病的中位生存可达20个月左右。胶质母细胞瘤当前的策略和耐药机制
对于胶质母细胞瘤免疫疗法的策略，主要有：免疫检查点抑制剂（ICI）
髓系细胞靶向治疗
疫苗
CAR-T/NK
耐药机制包括：肿瘤异质性
抗原逃逸
类固醇激素与化疗介导的免疫抑制
MHC-I丢失
除此之外，血脑屏障也是胶质瘤治疗中不得不提的一大难题。对于大脑和免疫系统关系的研究，经历了从免疫特权到-大脑和免疫系统确实存在相互作用。早在年，神经科学家JonathanKipnis和AntoineLouveau实验室就首次揭示了脑膜存在淋巴管，但仍不清楚免疫细胞从哪里进入或监视大脑。Kipnis和论文第一作者、博士后研究员JustinRustenhoven开始寻找免疫系统进入大脑的通道。年发表在Cell上的一项研究中，揭示了确实存在着对大脑的免疫监视---只是发生在大脑边界外。在硬脑膜窦周围的区域——大脑边界上将液体排向身体的通道——抗原接近了免疫细胞。疫苗：DC和个性化疫苗目前正在被探索作为胶质母细胞瘤的潜在疗法。Rindopepimut是一种针对EGFRVIII的肽类肿瘤疫苗，已获得FDA突破性药物认证。免疫检查点抑制剂（ICI）：细胞*性T淋巴细胞相关蛋白4和程序性细胞死亡受体1是两个探索广泛的靶点。总体而言，到目前为止，临床上，ICI尚未证明在胶质母细胞瘤中具有显著的益处。原因：1.胶质母细胞瘤本质上是免疫学上的“冷”；2.只有3.5%的胶质母细胞瘤表现出高肿瘤突变负荷3.对化疗或类固醇反应的医源性耐药机制解决思路：胶质母细胞瘤肿瘤会在ICI治疗后上调替代检查点（例如TIM-3）来适应免疫检查点阻断。将PD-1与TIM-3阻断相结合可能会潜在地克服这种耐药性。例如，在临床前GL模型中，PD-1与TIM-3组合使总生存率从28%（单独PD-1）提高到60%（双重治疗），当与立体定向放疗（SRS）联合使用三联疗法时，总生存率进一步提高到%。CAR-T细胞疗法：CAR-T细胞治疗脑肿瘤的初步临床经验集中在治疗成人和儿童患者的复发性或难治性GBM上，靶向抗原：IL13Rα2，EGFRvIII和HER2。希望之城医学中心的BehnamBadie就曾经报道过一位接受IL13Ra2靶向CAR-T治疗的胶质母细胞瘤患者。在6次颅内和5次脑室内输注后，患者体内所有的肿瘤病灶都缩小了77%~%，甚至一度在PET中无法检测到。最终，患者持续缓解了7.5个月，并在期间恢复了正常的生活和工作。但之后，他体内的肿瘤又再次复发。不幸的是，患者在大脑内非邻近区域发生肿瘤复发。复发性肿瘤表现出较低的IL13Rα2表达，从而逃避了IL13Rα2-CART细胞的靶向杀伤。TanCAR-T胶质母细胞瘤肿瘤通过抗原逃逸快速适应的倾向仍然是CAR-T细胞治疗的主要障碍，为了最大限度地降低治疗耐药性的风险，CAR-T细胞应靶向多种抗原或与协同其他疗法联合使用。有研究直接针对IL13RA2和HER2的双特异性CAR分子（TanCAR），研究人员将TanCAR-T细胞在人胶质母细胞瘤细胞小鼠模型上进行瘤内注射，发现肿瘤抗原逃逸现象得到减缓，同时观察到比单CAR-T处理组有更长的中位无进展生存期和总体生存期。CAR-NK细胞疗法：优势：1.CAR-NK细胞治疗的一个显着优点是能够适用于HLA不匹配的患者，没有TCRs可显著降低GvHD的风险；2.CAR-NK细胞疗法除了具有CAR依赖的杀伤机制外，还具有CAR-NK细胞所具有的靶向肿瘤细胞的内在能力，从而降低了肿瘤免疫逃逸;3.实体肿瘤对抗原依赖型NK细胞更敏感。NK-92细胞是唯一获得FDA批准的NK细胞系，符合良好生产规范，在GMP条件下易于扩增。CAR2BRAIN临床试验评估复发性胶质母细胞瘤的颅内注射HER2-CAR-NK92细胞（NCT)临床前数据：胶质母细胞瘤的原位异种移植小鼠模型中对HER-2特异性NK-92细胞（NK-92/5.28.z）与用对照NK-92细胞治疗的小鼠（73天）相比，存活率显着增加（.5天）迄今为止在单剂量递增部分三个剂量水平下没有剂量限制*性报告。目前该试验正在继续招募患者，计划每周腔内输注NK-92/5.28.z细胞评估其安全性及有效性。CAR-NK细胞治疗正在成为CAR-T细胞的替代治疗选择，虽然CAR-NK细胞治疗领域仍然相对较新，但初步结果一直很有希望，能否给患者带来获益，有待最新的临床研究结果披露。总结
对于胶质母细胞瘤免疫疗法的研究，仍有很多障碍需要克服，如药物递送的物理障碍（BBB）、肿瘤异质性、SOC治疗的免疫抑制作用，一个普遍挑战是免疫疗法在动物模型中的效果很少能概括临床观察。基因工程和可移植的小鼠模型是可用的最佳工具，但它们不能完全反映肿瘤异质性和宿主抗肿瘤免疫。需要进一步探索生成更准确的临床前模型。总之，迫切需要在胶质母细胞瘤中发现新的治疗机会，以改善SOC。通过更好地了解胶质母细胞瘤TME动力学和改进的临床前工具，我们可以为更加个性化和有针对性的治疗打开大门，这些治疗最终有可能对患者的结局产生有意义的影响。茂行生物
茂行生物是一家临床阶段的细胞疗法开发企业，由免疫治疗、基因编辑、生物医药领域知名专家和生物企业资深运营管理人士共同创立，致力于新型免疫细胞治疗技术的开发。公司核心技术平台基因编辑异体免疫细胞疗法采用完全自主知识产权的3.0版方案，实现异体通用型CAR-T治疗，解决异体免疫细胞的移植物抗宿主病风险和排异问题，获得的异体CAR-T细胞可在患者体内实现长时间存续，进而发挥理想疗效，具有国际领先水平。公司入选年苏州市“姑苏创新创业领*人才计划”和年苏州工业园区创业领*人才计划，在多个全国性创业大赛中获奖。茂行生物核心技术在Nature，NatureBiotechnology，NatureMethods，Cell等顶级刊物发表了系列论文，申请国际PCT、国家发明专利30余项。公司现阶段聚焦颅内肿瘤，首个用于复发胶质瘤的产品管线在初步临床研究中获得了突破性疗效和可控的安全性验证。公司计划在未来五年推进至少一个产品上市，推进多个产品进入临床II期研究阶段。茂行生物
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